壹生大学

壹生身份认证协议书

本项目是由壹生提供的专业性学术分享,仅面向医疗卫生专业人士。我们将收集您是否是医疗卫生专业人士的信息,仅用于资格认证,不会用于其他用途。壹生作为平台及平台数据的运营者和负责方,负责平台和本专区及用户相关信息搜集和使用的合规和保护。
本协议书仅为了向您说明个人相关信息处理目的,向您单独征求的同意,您已签署的壹生平台《壹生用户服务协议》和《壹生隐私政策》,详见链接:
壹生用户服务协议:
https://apps.medtrib.cn/html/serviceAgreement.html
壹生隐私政策:
https://apps.medtrib.cn/html/p.html
如果您是医疗卫生专业人士,且点击了“同意”,表明您作为壹生的注册用户已授权壹生平台收集您是否是医疗卫生专业人士的信息,可以使用本项服务。
如果您不是医疗卫生专业人士或不同意本说明,请勿点击“同意”,因为本项服务仅面向医疗卫生人士,以及专业性、合规性要求等因素,您将无法使用本项服务。

同意

拒绝

同意

拒绝

知情同意书

同意

不同意并跳过

工作人员正在审核中,
请您耐心等待
审核未通过
重新提交
完善信息
{{ item.question }}
确定
收集问题
{{ item.question }}
确定
您已通过HCP身份认证和信息审核
(
5
s)

肝硬化上消化道出血的微创治疗进展

2023-03-10作者:临床肝胆病杂志资讯

image.png

肝硬化是各种原因引起的慢性肝病,其病理特征主要为肝细胞广泛变性坏死,纤维组织弥漫性增生,再生结节形成导致肝小叶结构破坏和假小叶形成。在代偿期可无明显症状,失代偿期以肝功能减退和门静脉高压为临床特征,晚期可出现消化道出血、肝性脑病、肝肾综合征等并发症。上消化道出血(upper gastrointestinal bleeding, UGIB)是临床最常见的并发症之一,由于UGIB患者病情变化快、发展迅速,故病死率高,预后差,有超过一半的患者因消化道出血而导致死亡[1], 随着近年来诊疗技术的进步,临床对肝硬化UGIB救治取得了较大的进展,现综述如下。

1.肝硬化UGIB的病因及诱因

UGIB是常见的一种肝硬化并发症,引起出血的原因多种多样。一部分是由于食管或者胃曲张的血管破裂导致,患者临床上常表现为呕血、黑便等。另一部分患者是非静脉曲张破裂出血,引起肝硬化非静脉曲张性UGIB的因素是门静脉高压性胃病、肝源性溃疡、贲门撕裂综合征等,具体出血因素相对复杂。因此,临床医师应根据患者具体的出血原因及部位进行明确诊断,再制定出针对性的治疗方案。

1.1   急性静脉曲张出血(acute variceal bleeding, AVB)

消化道出血是肝硬化失代偿期常见的严重并发症,出血部位以食管胃底静脉曲张出血((esophageal and gastric varices bleeding, EGVB)为主,门静脉高压导致门静脉与体循环之间侧支循环的建立和开放,食管胃底静脉曲张是体侧支循环中最具有临床意义的。曲张的静脉受到门静脉高压及胸部负压的影响,增加了静脉血液回流量,胃酸及胃内酸性反流物等侵蚀食管,再加上坚硬食物或者饮酒等因素,曲张的静脉更容易发生破裂出血[2]。

1.2   急性非静脉曲张出血(non-variceal bleeding, NVB)

门静脉压力升高,静脉血液回流受阻,胃黏膜毛细血管扩张,黏膜防御机制减弱,导致胃黏膜屏障破坏。同时,肝硬化患者肝功能减退,凝血因子及纤维蛋白原合成减少,凝血—抗凝系统失衡,导致反复或持续少量呕血,门静脉高压性肠病常呈反复黑便或便血。

2.内镜治疗

根据《急性上消化道出血急诊诊治流程专家共识》[3]推荐,内镜是最有效的检查和治疗UGIB的临床手段,也是控制急性出血(一级预防)和防止再次出血(二级预防)的主要方式,可缩短患者住院时长,减少相应并发症,并为后期临床治疗方案提供有效的病情参考。对于肝硬化合并UGIB的患者,胃镜检查和镜下治疗是安全有价值的治疗措施[4],因为如果肝硬化患者一旦发生急性UGIB,将会引起种种严重的不良后果,例如感染、肝性脑病、肝肾综合征,甚至会导致死亡,严重危及患者生命。故早期制定治疗方案并采取措施,可减少患者出现并发症的概率以及降低病死率。

对于肝硬化合并UGIB的患者,急诊胃镜检查非常重要,迅速找到出血的部位及出血原因,直视病灶,对病灶进行有效的止血措施,还可以判断患者目前病情,为下一步诊疗计划提供依据。但是,在病情不稳定的患者中,早期胃镜检查或许会增加患者再出血风险,由于患者正处于消化道出血的急性时期,此时胃镜检查较困难,因为胃镜对患者咽部的刺激,导致患者紧张躁动,无法配合,出现恶心、呼吸困难等反应,并且可能会加大出血量及诱发其他部位出血,增加患者误吸、甚至窒息风险。其次上消化道残存血液会影响胃镜操作视野,镜下止血效果难以肯定。

目前,大多数指南建议在UGIB患者到达医院后12 h内进行急诊内镜检查,然而,目前这些建议都是基于专家意见,所以内镜治疗AVB的最佳时机确仍不清楚。有研究[5]对比了接受急诊内镜检查和没有接受急诊内镜检查患者的短期预后,包括住院时间及6周病死率等,发现内镜检查的时机似乎与短期预后无关,也不会影响AVB患者的病死率或再出血率。同样,另一项研究[6]按肝功能障碍严重程度分层来评估AVB患者的内镜检查时机与临床结果之间的关系,结果表明,在6周再出血和病死率方面,低风险患者(MELD评分≤17)可能无法从紧急内镜检查中获益。目前关于在12 h内进行内镜检查的建议可能并非对所有AVB患者,但对低风险患者却是最佳选择,早期的胃镜对于这类患者是必要的。

2.1   内镜下静脉曲张套扎术(endoscopic variceal ligation, EVL)

对于食管静脉曲张破裂出血的治疗,EVL被认为是内镜下的首选治疗方法,研究也表示EVL在预防再次出血、减少治疗次数、及预防并发症方面,均优于内镜下注射硬化剂治疗(endoscopic Injection Sclerotherapy, EIS) [7]。欧洲肝病学会[8]发布的相关指南同样推荐EVL可作为食管胃静脉曲张的二级预防及紧急止血的治疗方式,可单独应用,亦可联合非选择性β受体阻滞剂(non-selective beta blockers, NSBB)[9]。

2.2   EIS

EIS是将硬化剂注射到曲张静脉中,导致组织刺激,导致血管血栓形成和止血。EIS主要优势为操作简单,止血效果明确,在改善肝功能方面也优于EVL,但由于并发症多等缺点,一般不将其作为首选治疗方式,当EVL存在困难而无法进行时,推荐使用EIS治疗[10]。目前临床最常用的注射方式为曲张静脉内注射,但是对于一些很小的静脉曲张,很难进行准确的静脉内注射,或者在EVL无法治疗一些残余的小静脉时,透明帽辅助下的EIS似乎可以解决上述问题。透明帽又名透明黏膜吸附套,最初由Olympus公司生产,是内镜治疗过程中常见的辅助配件之一[11]。透明帽通常用于EVL、消化道异物取出术、以及黏膜剥离术等治疗过程中,但少用于EIS。一项最新的随机试验[12],比较了在透明帽辅助下的EIS与EVL在中等静脉曲张和EVB的患者的长期管理中的疗效和安全性,以复发率为主要终点,透明帽辅助下的EIS组复发率显著低于EVL组,再出血率等方面均与EVL相似。另一项回顾性单中心研究对比了在透明帽辅助下硬化治疗与单纯的EIS治疗,以曲张静脉的消除率、再出血率以及术后的并发症为观察终点,发现透明帽辅助EIS的食管静脉曲张复发、再出血和并发症发生率低于直接EIS[13]。由此,透明帽辅助下的EIS治疗方法非常值得临床借鉴。

2.3   内镜下氰基丙烯酸酯注射液

1986年,德国教授首次将组织胶应用于治疗胃底静脉曲张破裂出血[14]。组织胶也是目前控制胃底静脉曲张出血的首选方法,其主要原理是组织胶与血液接触立刻发生聚合反应,由液态变为固态,随即封堵血管,从而达到即刻止血的目的[15]。

但是,不管是硬化剂治疗或者组织胶治疗,这些方法是盲目执行的,因为无法直接观察到食管和胃壁下方或外部的静脉曲张的具体位置。最近,超声内镜(EUS)在EGV的诊断和管理方面具有优势[16]。EUS的优点在于它允许内镜医生直接观察到食管和胃的静脉曲张管腔,从而提供更安全的方法。它通过将组织胶注入静脉曲张腔里,从而降低栓塞并发症的风险。并且在内镜治疗术后复查EUS,可预测治疗效果。EUS引导的组织黏合剂在胃底静脉曲张出血中使用弹簧圈放置可实现100%的止血,并且没有与手术相关的并发症[17]。此外,EUS引导下的肝内门体分流可能成为传统经颈静脉肝内门体支架分流术的有用替代方案[18]。总之,随着技术的发展,EUS将会在食管胃静脉曲张出血的诊断、治疗以及预后发挥更大的作用。

2.4   自膨式食管支架置入(self-expandable esophageal metal stent,SEMS)

SEMS是一种非常规的静脉曲张出血治疗方法,被视为是对难治性食管静脉曲张出血或其他治疗方法存在禁忌证时的一种姑息性治疗手段。原理是通过置入在食道可膨胀的支架,利用其潜在的径向压力,压迫曲张静脉,从而起到快速止血的作用。根据第五届Baveno国际共识研讨会,在难治性EVB的情况下,SEMS可能是一种选择[19]。一项荟萃分析[20]分析了两者的临床疗效以及并发症,现有证据一致支持支架可作为难治性急性静脉曲张出血更好、更安全的桥接疗法,且食管支架最多可保留14天,从而为最终治疗提供更长的桥梁。与球囊填塞相比,食管支架的不良事件发生频率较低且严重程度较低。不过,虽然SEMS控制了大多数患者的难治性静脉曲张出血,但其出血相关的病死率仍然很高,支架移位可能发生在多达四分之一的病例中[21],并没有提高生存率[22]。所以在食管支架置入术后应该采用更加有效的措施来提高患者的生存率。

2.5   氩等离子体凝固术(argon plasma coagulation, APC)

APC是一种非接触式的热凝固技术,起初于1991年国外首先将其应用于内镜下止血。带有APC探头的电极电离氩气,形成氩等离子体,在探头和组织之间形成非接触式高频电流,通过热效应使组织干燥挛缩、凝固和失活,从而达到止血功能。基于2007年令狐恩强提出静脉曲张的LDRf分型[23],并首次建议采用APC治疗直径约0.3 cm的静脉曲张患者。多项随机对照试验[24-25]表明,EVL或EIS联合APC能够加速消除食管静脉曲张,再出血率低、疗效可观,可作为常规内镜止血方法的补充方案,并且对预防复发也有一定优势。从目前相关研究成果来看,APC在治疗食管静脉曲张方面具有较好的安全性和有效性。其主要具备以下优点,首先,APC可用于满足Le D0.3 Rf0分级的静脉曲张消融,治疗效果好,能很快消除食管静脉曲张,有助于延长食管静脉曲张的时间;其次,直径>0.3 cm的静脉曲张患者可选择EVL或EIS治疗,术后可以联合APC治疗降低再出血率;然后,APC的凝固深度限制在3 mm,不易穿孔,也无明显并发症;最后,APC是非接触式凝血,不会引起由黏连导致的继发出血[26]。

2.6   内镜下药物喷洒

止血粉末主要用于胃肠道出血的治疗包括食管静脉曲张出血的治疗。TC-325是国外常用的一种止血粉末,当与胃肠道中的水分(例如血液或组织)接触时,会变得有凝聚力和黏性,形成机械屏障黏附并覆盖出血部位,实现非常快速的止血。它已被证明可有效治疗消化性溃疡出血、正在接受抗凝治疗的高危患者、肿瘤相关出血以及下消化道出血的患者[27]。

国外研究[28]介绍了部分患者使用局部喷洒止血剂治疗急性UGIB,并且取得了满意的疗效。在EVL或EIS治疗后仍不能控制的难治性出血时,可局部喷洒止血剂作为一种挽救性措施。它虽然在降低门静脉压力或阻止疾病自然进展方面没有显著影响,但可用于在紧急情况下的活动性出血,以及进一步明确治疗的桥接疗法。

2.7   内镜联合药物治疗

目前使用单纯的内镜治疗方式无法一次性彻底清除曲张的静脉,且术后仍存在较高复发率及再出血率,故内镜联合药物仍是急性消化道出血的一线疗法。通过药物辅助治疗是临床一级预防新的关注点,但应该注意的是,我国肝硬化防治指南及诊治指南中均提到,在消化道出血的食管静脉曲张患者的二级预防中,药物联合EVL与单用药物或EVL相比较,疗效并不优越。一项近期的Meta分析[29]评估了联合疗法对既往无静脉曲张出血的高危静脉曲张患者的效果,结果显示与单独的药物或内镜治疗相比,联合治疗组在降低首次食管静脉曲张出血率上并无明显的改善,同时不良事件发生率显著增加。

3.介入治疗

3.1   经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)

尽管使用了药物和内镜治疗,但仍有部分AVB患者出现持续性出血或早期再出血,TIPS可作为挽救性治疗。TIPS是经颈静脉穿刺,在肝静脉和肝内门静脉分支之间创建一个减压通道,以降低门静脉高压[30]。TIPS在治疗急性食管胃底静脉曲张破裂出血中疗效显著,能快速降低门静脉压力,控制出血。其最初仅用于治疗难治性静脉曲张出血,随后用于控制急性静脉曲张出血的高危患者再出血或作为二级预防[31]。最近,在治疗失败和病死率高的特定患者中,早期的TIPS引起了人们的兴趣。但早期TIPS的效用仍存在相当大的争议。

早期TIPS是指在常规内镜或联合药物止血失败后及再出血发生之前,在治疗失败的高风险人群中预先放置TIPS[32]。在这种情况下,通常在成功治疗性内镜检查后24~72 h内放置TIPS,其基本原理是尽早降低门静脉压力,将防止再出血、相关的肝衰竭和多器官功能衰竭的发展,从而导致更糟糕的结果。

2021年Baveno Ⅶ门静脉高压共识[33]明确提出Child-Pugh C级<14分,或Child-Pugh B级>7分初次内镜下有活动性出血,或HVPG>20 mmHg的EV、GOV1和GOV2急性出血的高危患者应在72 h(理想情况下<24 h)内行TIPS治疗,把早期TIPS的地位提到一线治疗的高度。2020年英国胃肠病学会[34]也提到,对于患有Child-Pugh C级(C10~13) 或MELD≥19食管静脉曲张或GOV1和GOV2胃静脉曲张出血且血流动力学稳定的患者,可在静脉曲张出血后72 h内考虑早期TIPS。我国最近的一项随机对照试验[35]研究了一千多例肝硬化消化道出血的患者,分别给予标准治疗(即药物联合内镜治疗)和早期TIPS治疗,发现与标准治疗相比,晚期肝硬化和急性静脉曲张出血患者早期使用TIPS可降低肝移植或死亡的风险。在治疗后1年时,早期TIPS可降低13%的再出血的绝对风险。但是尽管早期TIPS提高了急性出血期的止血率以及降低了患者再出血的风险,但是也有研究[36]表明,在接受传统药物治疗和早期TIPS患者中,TIPS并未增加患者生存时间或提高生活质量。

早期和晚期挽救性TIPS研究之间的结果差异表明TIPS的干预时机起到关键性的作用,在Child-Pugh B级患者中是否可以同样推荐早期TIPS仍然是一个具有争议的问题。2020年英国胃肠病学会[35]指出,目前仍然需要大型多中心随机对照试验来确定Child-Pugh B级和活动性出血或MELD 12~18的患者是否可以从早期TIPS治疗中受益。一项来自我国的最新随机对照研究[37],纳入了132例肝硬化患者,包括Child-Pugh B和C级的患者,无论内镜检查中是否有活动性出血,经过目前对患者的选择标准判断,只有43%的患者属于高风险,并被认为可以从早期TIPS治疗中受益。并且在进行了早期TIPS治疗的Child-Pugh B级患者中,观察到活动性出血患者的生存获益,但没有活动性出血的患者则没有生存获益。

TIPS最初使用未覆盖的自膨胀金属支架因早期血栓形成而不被大众接受,随着器械进一步发展,具有可控直径的VIATORR支架的出现为TIPS提供了更有效的技术保障。在放置支架后,通过控制支架的直径调节门体静脉压力梯度,从而达到个体化精准治疗。此外,采用该支架可以降低再出血率及术后肝性脑病、支架功能障碍、脓毒症再入院和腹水的发生率[38]。

3.2   经球囊导管阻塞下逆行闭塞静脉曲张术(balloon-occluded retrograde transvenous obliteration, BRTO)

门静脉高压的患者常发生胃静脉曲张,目前这类患者内镜下治疗较为困难,因此BRTO也是一种治疗方法,在BRTO中,门体侧支循环(通常是胃肾分流)被球囊堵塞,并注射硬化剂以消除静脉曲张。与TIPS相比,BRTO会增加门静脉压力,从而加重与门静脉高压相关的并发症。然而,由于避免了门静脉血分流,有效的控制GVB并能显著降低再出血率,同时还能治疗肝性脑病,改善肝功能,BRTO的脑病风险较低[39]。2019年加州大学发布的《胃静脉曲张出血的管理》[40]及我国《肝硬化诊治指南》[4]也推荐GVB患者首选球囊阻断逆行静脉血管硬化术。在国外一项回顾性分析[41]中发现,在对多变量回归中的混杂因素进行调整后,BRTO提供了更好的出血控制、无再出血生存期和总生存期。但是,使用留置球囊封堵的传统BRTO需要长时间和更高级别的术后监测,并可能导致与球囊破裂相关的并发症或与硬化相关的不良反应[42],在2010年代初期,改良的BRTO(modifed balloon-occluded retrograde transvenous obliteration,mBRTO)技术包括血管塞辅助逆行经静脉闭塞(plug-assisted retrograde transvenous obliteration,PARTO)和线圈辅助逆行经静脉闭塞(coil-assisted retrograde transvenous obliteration,CARTO)成为胃静脉张破裂出血的替代治疗[42]。这些改良方法也可能带来一些优势。例如,它们更小、更灵活、更持久,并有可能减少手术时间。

3.3   TIPS联合胃冠状静脉栓塞术(gastric coronary vein embolization,GCVE)

TIPS是目前治疗肝硬化门静脉高压伴UGIB最常用介入手术方式,并且在TIPS基础上联合GCVE更能有效减轻食管胃底静脉的曲张程度。国内一项最近的研究[43]对比了单纯TIPS和联合GCVE进行治疗的出血患者的疗效,研究结果显示,二者在治疗后门静脉系统压力等方面均显著降低,由于压力降低,故而血流速度提高,即代表门静脉淤血程度的减轻。而联合GCVE组的效果更加优于单纯TIPS组,所以TIPS联合GCVE在降低门静脉的血流阻力方面更为突出,且术后的再出血率,HE发生率优于单纯TIPS组。

目前在超声引导下门静脉穿刺导引TIPS联合曲张静脉栓塞已被广泛应用于食管胃底静脉曲张破裂出血的临床治疗,超声操作相对简单、直观,可在术前通过评估穿刺方向、角度等确定穿刺路径[44]。超声引导下门静脉穿刺导引TIPS联合曲张静脉栓塞治疗食管胃底静脉曲张破裂出血可准确定位以减少穿刺次数,缩短操作时间,提高穿刺成功率,使患者的肝脏血管及肝功能得到有效改善[45]。

曲张静脉破裂出血是肝硬化UGIB的主要原因,一旦出血,其出血量大、速度快,是导致患者死亡的直接原因,所以迅速而有效的进行符合患者当前病情的止血措施显得尤为重要。本文讨论了目前在肝硬化急性UGIB时的紧急干预以及二级预防的最新治疗进展,对于急性静脉曲张破裂出血的患者,合适的止血方式是挽救生命的关键。并且,肝硬化UGIB的治疗也不仅仅止步于此,医师也要考虑什么时机进行干预,是否能改善患者的预后,延长生存期等问题。总而言之,通过对目前各种最新治疗方式的研究总结,在面对肝硬化UGIB的患者时,应该综合评估获益与风险,为患者制定出最优的个体化治疗方案。

"
徐敏, 倪宇, 张瑞, 等. 肝硬化上消化道出血的微创治疗进展[J]. 临床肝胆病杂志, 2023, 39(2): 424-431. 
"


200 评论

查看更多