程群教授：纵观ASBMR大会历年情况可以发现，大会一如既往紧扣骨骼、矿物质、肌肉相关的基础与临床研究，展示了近几年该领域诸多进展。下面我将分别从骨质疏松流行病学、诊断、治疗角度进行简略介绍。

一

骨质疏松相关危险因素及流行病学方面

1.多中心横断面研究：中国九省人群尿钙水平的情况^[1]

本研究共纳入受试者1081例，年龄范围为19-91岁，平均年龄为46.89±18.27岁，排除了所有使用钙剂的人群。研究结果表明，受试者24小时尿钙排泄量的中位数为2.10mmol/24h(上四分位数-下四分位数:1.29-3.37mmol/24h)，男女尿钙排泄量差异无统计学意义。

本研究中，尿钙排泄量低(≤2.5mmol/24h)的受试者总数为641例(59.5%)。不同省份的24小时尿钙排泄率见图1，不同省份的水平差异有统计学意义(P<0.001)。年龄分布显示，男性在31-45岁[3.64 mmol/24h (95%CI 2.92-4.35)]和46岁以上尿钙排泄量最高，后又快速下降。在女性中，尿钙排泄水平最高的年龄是46-60岁[2.99mmol/24h (95%CI 2.49-3.49)]，超过 60 岁后，尿钙排泄水平随年龄增长而下降。本项研究表明，在中国低尿钙排泄发生率较高，需要作为优先公共卫生事件加以解决。

图1 不同省份的24小时尿钙排泄率^[1]

机体内钙约99%以骨盐形式存在于骨骼里，仅有1%左右分布于各种软组织中。正常情况下，体内钙的摄入和排出保持着动态平衡，肠道吸收的钙一部分沉积于骨骼，余下的则会通过肾脏随尿液排出。

本研究结果显示，9个不同省份受试者的尿钙水平存在显著差异，究其原因可能与地方气候、饮食特点、生活习惯存在差异所致，但不容忽视的是，研究纳入人群低尿钙排泄发生率较高，反映出我国居民存在饮食中钙摄入不足的问题。

1.基于胸片的人工智能辅助骨质疏松筛查：T评分和AI评分之间的相关性^[2]

本研究旨在评估通过胸片进行骨质疏松症筛查的人工智能模型输出的AI评分和T评分之间的相关性。该人工智能模型采用深度学习方法进行训练，将胸片与基于骨密度检查（DXA）的骨质疏松症诊断相匹配。该模型在内部和外部测试集中的曲线下面积（AUC）分别达到了0.91和0.88。最终数据显示，该人工智能模型可轻松学习胸片中股骨颈无法覆盖的腰椎结构，强调了基于人工智能的筛查模型预测从正常到骨质疏松症的连续范围的T评分的潜力，可用于监测个体患者，以便进行适当的治疗，即使在没有明显症状的情况下也能进行早期检测。

2.骨密度与发生重大骨质疏松性骨折和髋部骨折的关系因体质指数（BMI）而异^[3]

本研究纳入于1998年至2018年期间接受DXA-BMD测试的82,431例受试者（平均 [SD] 年龄为 64.8 [11.0] 岁，90%为女性），平均随访时间为8.5年。采用比例危险模型估算股骨颈、全髋和腰椎BMD与重大骨质疏松性骨折和髋部骨折的关系，测试了不同BMI类别的BMD与骨折发生率之间的统计学差异。

结果显示，BMI高或非常高者的股骨颈和全髋BMD与发生骨折的关联性与BMI正常者强度类似，但体重偏低者(BMI<18.5 kg/m²)的关联性较弱。而腰椎BMD与骨折发生率的关系不因BMI而异。

该研究表明，与BMI正常的人相比，即使是极度肥胖的人，其BMD也能预测主要骨质疏松性骨折和髋部骨折。然而，股骨颈和全髋骨密度对体重偏低者发生骨折的预测作用较弱。

1.艾地骨化醇（ELD）通过作用于骨髓间充质干细胞（BMSCs）抑制骨转换和增加骨量^[4]

VDR cKO（VDR条件性敲除）小鼠和对照组floxed-VDR（VDR基因的关键外显子被LoxP序列锚定）小鼠均接受剂量为 50 ng/kg 的ELD或空载体治疗，为期四周。后检测股骨的骨量和骨微结构形态，骨矿物质沉积率（MAR）、成骨细胞和破骨细胞的数量。分离提取小鼠原代BMSCs进行成骨诱导，同时用10^-10、10^-9、10^-8 M ELD干预，检测成骨分化标记物ALP、RUNX2、COL1α1表达及RANK、RANKL mRNA及蛋白水平表达。

结果显示，与空载体组相比，使用ELD小鼠的骨量、骨量百分比和骨小梁数量增加，骨小梁分离度降低，MAR、阳性成骨细胞和破骨细胞数量减少。BMSCs条件性敲除VDR可阻断上述影响。ELD可抑制ALP和RUNX2等分化标志物以及RANKL的表达，并以剂量依赖的方式促进BMSCs中RANK的表达。通过下调 BMSCs中的RANK，ELD 对 ALP、RUNX2 和 RANKL 表达的抑制作用被阻断。

该研究表明， ELD通过作用于BMSCs的VDR从而抑制骨转换并增加骨量。艾地骨化醇通过促进BMSCs中的RANK表达来抑制成骨分化和RANKL表达。

2.艾地骨化醇（ELD）对肌肉萎缩的影响及其分子机制^[5]

将6周龄的C57BL/6J雄性小鼠随机分为4组——对照组、悬尾（TS）组和TS-ELD处理组（剂量为3.5ng或者5ng），每周腹腔注射两次ELD，连续3周。测定握力、腓肠肌（GAS）、胫骨前肌（TA）和比目鱼肌（SOL）的重量。

研究显示ELD增加了握力(P<0.01)，并恢复了TS诱导的GAS、TA和SOL肌肉损失(P<0.05至P<0.001)。通过减少骨质流失，ELD 组的骨矿物质密度（BMD）和骨结构得到了改善。与对照组相比，TS小鼠股骨远端皮质和骨小梁的骨密度分别显著降低了12.37%和28.51%，骨表面/组织总量（BS/TV）(62.56%)、骨小梁数量（Tb.N）(65.92%)和骨小梁厚度（Tb.Th）(26.11%)均有所下降(P<0.001)。然而，在 ELD 低剂量组(3.5 ng/周)中，它们的水平分别恢复了 78.22%、85.68% 和 19.04%。ELD以浓度依赖性方式抑制TNF-α诱导的肌管萎缩。ELD(10 nM)可明显抑制MuRF-1表达38.79%(P<0.001)和Atrogin-1表达41.52%(P<0.01)，增加肌管直径(P<0.05)，抑制NF-κB的P65和P52的表达以及P65的核定位，从而抑制NF-κB信号传导。因此，ELD可通过抑制NF-κB预防肌肉萎缩。

3.艾地骨化醇通过抑制衰老骨细胞的铁死亡和凋亡预防绝经后骨质疏松症^[6]

本研究将MLO-Y4骨细胞暴露于衰老诱导剂D-gal，结果发现，艾地骨化醇通过改善细胞形态和密度、减少β-gal阳性细胞的积累以及下调P16、P21和P53的表达，逆转了MLO-Y4细胞的衰老表型。流式细胞术显示，经艾地骨化醇处理后，凋亡细胞的比例降低，Bcl-2/Bax 的表达比例提高。抗氧化方面，艾地骨化醇减少了细胞中ROS和MDA的生成，提高了JC-1的聚集，并上调了Nrf2和GPX4的表达。

对经D-gal处理的卵巢切除（OVX）小鼠腹腔注射艾地骨化醇，聚焦成像显示艾地骨化醇改善了骨细胞网络组织；透射电子显微镜分析表明，维生素D受体的减少导致皮质骨中的骨细胞和树突数量减少。艾地骨化醇通过SADS检测减少了胫骨干骺端的衰老骨细胞，减弱了SASP因子的mRNA表达，下调了骨细胞富集的骨组织部分中衰老相关因子和caspase-3的蛋白表达。用艾地骨化醇治疗衰老的 OVX 小鼠可恢复骨细胞部分的铁死亡性生物标志物水平。此外，它还降低了4-HNE的表达，刺激了Nrf2阳性染色，并促进了Nrf2 在骨细胞中的核转位。

该研究表明，艾地骨化醇对衰老骨细胞凋亡和铁死亡的改善作用，有助于保护绝经后骨质疏松症患者的骨质量。

本届ASBMR大会中，三项关于艾地骨化醇的基础研究重磅亮相。艾地骨化醇于2022年7月正式上市，用于绝经后女性骨质疏松症患者的治疗，其直接作用于前破骨细胞，促使破骨细胞从骨髓迁出，减少破骨细胞的分化和形成，具有抑制骨吸收的作用。本次公布的基础研究结果更进一步揭示艾地骨化醇对于增加骨量、改善肌肉力量和增加肌肉量的作用，为艾地骨化醇的临床应用提供了扎实的理论支撑。此外，艾地骨化醇对衰老骨细胞凋亡和铁死亡具有积极改善作用，间接为绝经后骨质疏松症患者提供保障。

在肌肉代谢方面，本次ASBMR所公布的结果是基于2023WCO-IOF-ESCEO所发表的初步结果进行了深入探索，发现艾地骨化醇能抑制悬尾小鼠的肌肉萎缩和骨质疏松，抑制 TNF-α 诱导的肌管萎缩以及增加 VDR 与 NF-κB 的相互作用。

艾地骨化醇相关基础研究一直在如火如荼地进行中，本次公布的研究结果为其在抑制肌肉萎缩、调节骨代谢以及抗骨质疏松方面的分子机制提供了有力证据。相信艾地骨化醇的多项研究成果亮相国际舞台也为后续拓宽其在骨质疏松相关领域中的应用奠定了坚实的基础。

四

骨质疏松治疗研究进展

1. 转换罗莫佐单抗后并序贯使用地舒单抗的三年期间骨密度的变化情况^[7]

在进行严重骨质疏松症的终身治疗时，需考虑何时以及如何将合成代谢药物转换为抗吸收药物。当从地舒单抗（DSMb）转换为罗莫佐单抗（RZMb）时，骨形成被激活，但骨吸收也被激活。

既往研究发现，从双膦酸盐（BPs）或DSMb改用RZMb 4个月后，患者的骨代谢标志物OC、ucOC、ucOC/OC 均显著增加。从DSMb改用RZMb 4个月后，TRACP5b增加；但从BPs 改用RZMb 4个月后，TRACP5b减少。这两组患者的全髋和股骨颈BMD均无明显变化，但BPs组患者改用RMZb1年后腰椎BMD明显增加 。

继续分别追踪DSMb组和BPs组患者从双膦酸盐或地舒单抗转换为RZMb基线、RZMb 使用一年以及RZMb转换为地舒单抗一年后的BMD（腰椎、股骨颈和全髋）。

结果：(1)Group 1在DSMb序贯RZMb治疗期间腰椎BMD增加，全髋和股骨颈的BMD减少；而在RMZb序贯DSMb后，各部位的BMD增加。RZMb治疗前和RMZb治疗一年后相比，各部位BMD的增加幅度更大。(2)Group 2在使用RZMb或DSMb后，各部位的BMD均有所增加。RZMb治疗前和RMZb治疗一年后相比，腰椎和全髋的BMD增加幅度更大，而股骨颈BMD的增加幅度无显著性差异。

图2 研究方案分组^[7]

图3 DSMb组治疗期间骨密度变化情况全览^[7]

2.髋部骨折后使用双膦酸盐的影响:对私立医疗保健系统内的一个队列进行10年的随访调查 ^[8]

^{髋部骨折后使用双膦酸盐有助于二次骨折预防，并可降低骨折后的发病率和死亡率。本研究旨在评估髋部骨折后使用双膦酸盐对死亡率和发病率的长期影响，共计纳入了965例患者，其中39%的患者在髋部骨折后一年内使用了双膦酸盐进行二级预防。结果显示，患者第一年死亡率为14.9%，10年后为73.2%，中位生存期为5.6年。接受双膦酸盐治疗的髋部骨折患者的中位生存期为8.33年，而未接受治疗的患者的中位生存期为4.06年(P<0.0001)，在倾向评分匹配（PSM）后仍有显著差异(P= 0.022)。此外，无再入院中位生存期为2.93年，使用双膦酸盐治疗的患者提升为4.02年，未使用双膦酸盐治疗的患者为2.09年(P<0.0001)，在PSM后仍有差异(P= 0.045)。该研究表明，使用双膦酸盐进行二级预防仍然是生存率和无再入院生存率的独立预测因素（表1），双膦酸盐对存活率和再入院率有积极影响。}

表1患者生存率和无再入院生存率统计表^[8]

3.一项系统回顾和荟萃分析：围手术期应用双膦酸盐不影响骨质疏松性骨折手术后的愈合^[9]

指南建议在脆性骨折手术后尽早服用双膦酸盐（BPs），以预防再次骨折的发生。然而，启动BPs治疗时机仍需更多临床证据。

本研究主要汇总分析了7项研究，共912例患者数据。患者围手术期和非围手术期开始使用BPs（手术前或术后≥1个月使用BPs）的患者在骨折修复随访时的愈合率没有差异。围手术期开始使用BPs并不能显著缩短随访时的愈合时间(MD与对照组相比:-0.57周, 95%CI:-2.12,0.97, I2:41%)，且与骨折部位或BPs治疗无关。围手术期开始BPs治疗可降低螺钉松动风险，二次分析显示，与术后不使用BPs相比，围手术期使用BPs可使骨折修复后第6个月和第12个月的VAS明显减少(MD:-0.46, 95%CI:-0.81,-0.12)和(MD:-0.75, 95%CI:-1.10,-0.41)。

研究表明，围手术期开始使用双磷酸盐不会对愈合产生临床获益，但能显著改善骨折修复后的长期疼痛，可能支持将围手术期开始使用双磷酸盐作为脆性骨折手术骨质疏松患者的一种选择。

4.一项来自老年妇女的前瞻性临床研究——药物、骨折风险和口服双膦酸盐疗效^[10]

本研究是一项针对5212例75岁或以上妇女的分析，结果显示，在安慰剂组中，β-受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、袢利尿剂、噻嗪类利尿剂、硝酸盐、地高辛、质子泵抑制剂（PPI）、H2受体拮抗剂、抗酸剂、三环类抗抑郁药或第一代抗精神病药均未发现与骨折风险有关。然而，在未经调整的模型中，与未使用该类药物者相比，使用钙通道阻滞剂(CCB,n=843, HR 1.49,1.11-2.01,p = 0.008)和苯二氮䓬类药物(BNZ,n=690,HR 1.59,95% CI 1.15-2.18,p = 0.004)的骨质疏松性骨折发生率更高。根据与非使用者在风险因素方面的显著差异进行调整后，CCB仍与骨质疏松性骨折相关(HR 1.59,1.13-2.23,p = 0.007)。接受氯膦酸盐治疗的女性中，PPI的使用与骨质疏松性骨折风险的增加显著相关(HR 1.63,1.23-2.16,p < 0.001)，但在接受安慰剂治疗的女性中，PPI的使用与骨质疏松性骨折风险的增加无关。

研究表明，BNZ与骨折风险的关联通过并存的风险因素介导，CCB增加的骨质疏松性骨折风险似乎与测量的风险因素无关，但可通过双膦酸盐治疗加以预防。氯膦酸盐与PPI同时使用可能增加骨折风险。

5.起始罗莫佐单抗与地舒单抗治疗在女性中的心血管风险和骨折风险^[11]

罗莫佐单抗（romo）和地舒单抗（dmab）被推荐用于骨折风险较高的绝经后骨质疏松症（OP）妇女。本研究旨在评估起始应用romo或dmab的心血管风险和骨折风险。

研究共计纳入197,515例新起始应用romo(n=14,596)或dmab(n=182,919)的年龄≥55 岁的女性患者，采用ACC/AHA集合队列风险公式来计算10年心血管（CV）风险，采用FRAX算法计算10年髋部和重大骨折（临床脊柱、前臂、髋部或肩部）风险，并将每个风险评分的75%百分位数设定为高CV和骨折风险的分界点。结果显示，与使用dmab患者相比，使用romo患者CV风险较低，但髋部或重大骨折风险相当或较高。因此，对于骨折风险较高但CV风险较低的患者，更推荐使用romo。起始使用romo与起始使用dmab相比，高CV风险、髋部骨折风险和严重骨折风险的OR值(95% CI)分别为0.46(0.26,0.80)、0.97(0.47,2.01)和1.83(0.89,3.75)。

在该老年女性队列中，与电子医疗数据相关的索赔数据显示，与dmab相比，CV风险高的患者被给予romo的可能性更小。这些数据表明，关于romo心血管风险的黑框警告可能影响医生为骨质疏松患者开具药物时的临床决策。

图3 应用romo与dmab患者CV和骨折风险情况^[11]