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肝细胞癌（HCC）是肝癌的主要亚型，也是全球癌症相关死亡的主要原因之一，其发病率和死亡率一直居高不下。
尽管靶向肿瘤特异性抗原已成为癌症免疫治疗的基石，但当前的方法主要聚焦于基因突变产生的新抗原，其人群覆盖率有限。
2025年11月28日，复旦大学附属中山医院樊嘉院士、高强教授团队在 Cell Research 期刊发表了题为：Harnessing alternative splicing for off-the-shelf mRNA neoantigen vaccines in hepatocellular carcinoma 的研究论文。
研究显示，肝细胞癌中mRNA异常剪接事件的发生频率远高于体细胞突变，并能产生数量更多、免疫原性更强且患者适用性更广的免疫原性多肽。
基于这一发现，研究团队开发了利用 mRNA 异常剪接的现货型 mRNA 疫苗，用于肝细胞癌治疗。
图：论文截图
在这项研究中，研究团队通过对279例肝细胞癌患者的多组学数据进行整合分析，发现mRNA异常剪接事件的发生频率比体细胞突变高出59倍以上，并能产生数量更多、免疫原性更强且患者适用性更广的免疫原性多肽（人群覆盖率达 50.94%，而突变产生的新抗原的人群覆盖率仅为 4.40%）。
基于对异常剪接的 mRNA 转录本的发现，研究团队通过严格的筛选流程鉴定出 34 个新抗原，并优先选择了具有强免疫原性的靶点用于进一步的疫苗开发。
概念验证性体内实验证实，编码这些新抗原的 mRNA 疫苗，能够有效诱导显著的肿瘤消退，并增强肿瘤内新抗原反应性T细胞的浸润。
研究团队还针对肝细胞癌中存在的抗原加工相关转运体（TAP）缺陷这一挑战，提出了利用不依赖于 TAP 的、源自异常剪接的新抗原来规避肿瘤的免疫逃逸策略。
总的来说，这项研究确立了mRNA异常剪接作为开发肝细胞癌的现货型mRNA疫苗的一个前景广阔的新抗原来源，并强调了克服抗原呈递障碍对于实现有效免疫治疗的必要性。
来源：医诺维
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