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JASN: 生酮饮食是治疗肾病型胱氨酸病的新策略

2024-07-31作者：壹声资讯

非原创

肾病型胱氨酸病也称为胱氨酸尿症，是由Ctns基因（编码胱氨酸和H⁺协同转运蛋白）突变引起的，住院患者表现为近端小管功能障碍、多尿、糖尿、氨基酸尿以及低分子量蛋白尿等。目前，治疗肾病型胱氨酸病主要通过半胱胺法，该方法能够延缓疾病进展，但具有较大的副作用。有研究表明，生酮饮食对儿童耐药癫痫、葡萄糖转运蛋白1(GLUT1)缺乏症和丙酮酸脱氢酶复合物缺乏症等疾病具有较好的治疗效果，但生酮饮食对肾病型胱氨酸病是否具有保护作用仍不清楚。2024年7月12日，来自罗马耶稣圣婴儿童医院的Francesco Bellomo团队在Journal of the American Society of Nephrology期刊发表了题为 “Ketogenic Diet and Progression of Kidney Disease in Animal Models of Nephropathic Cystinosis”的论文，作者发现生酮饮食对肾病型胱氨酸病具有显著的保护作用。

首先，作者对3至12个月大的Ctns^-/-小鼠进行了标准或生酮饮食治疗。结果显示：与标准饮食组小鼠相比，生酮饮食组小鼠血清酮水平升高，但多尿，糖尿，低分子量（LMW）蛋白尿（即CC16和β2微球蛋白尿排泄）和氨基酸尿情况得到显著改善。且生酮饮食组肾脏中淋巴细胞（CD3阳性细胞）和巨噬细胞（CD68阳性细胞）浸润更少，纤维化程度更低。这表明：生酮饮食对肾病型胱氨酸病具有保护作用（图1）。

图1 生酮饮食对肾病型胱氨酸病具有保护作用

随后，作者探究了生酮饮食是否能改善肾病型胱氨酸病小鼠的近端小管功能。结果显示：与标准饮食组小鼠相比，生酮饮食组小鼠近端小管覆盖区域以及近端小管标志物Megalin的整体表达更趋近于正常水平，小鼠肾脏Cleaved Caspase-3、SQSTM1/p62和LC3-II表达水平更低，且肾脏中胱氨酸堆积以及近端小管扩张得到了缓解。这表明，生酮饮食能够改善Ctns^-/-小鼠近端小管的凋亡与自噬（图2）。

图2 生酮饮食能够改善肾病型胱氨酸病小鼠近端小管的凋亡与自噬

接下来，作者探究了在近端小管发生病变后对小鼠进行生酮饮食治疗是否对肾病型胱氨酸病仍然具有保护作用。结果显示：与标准饮食组小鼠相比，生酮饮食组小鼠血清酮水平升高，但多尿、糖尿、LMW蛋白尿和氨基酸尿情况得到改善。且小鼠肾脏中淋巴细胞和巨噬细胞浸润更少，纤维化程度更低，但结果没有统计学意义。这表明，在近端小管发生病变之后，生酮饮食治疗能够在一定程度上延缓疾病进程（图3）。

图3 生酮饮食可以延缓近端小管的疾病进程

最后，作者分析了生酮饮食通过影响哪些通路从而对肾病型胱氨酸病具有保护作用。结果表明：在细胞水平上，生酮饮食显著改善了小鼠线粒体、过氧化物酶体和内质网基因的表达失调。在生物过程方面，生酮饮食主要改善了小鼠脂质代谢及其相关的过程。KEGG数据分析显示，生酮饮食显著影响了过氧化物酶体、脂肪酸和内质网途径（图4）。

图4 生酮饮食改善肾病型胱氨酸病的通路

文章结论与展望

作者研究了生酮饮食对肾病型胱氨酸病小鼠模型的影响，发现生酮饮食能够改善疾病状态下出现的多尿、糖尿、低分子量蛋白尿和氨基酸尿。且生酮饮食还能够改善肾脏中免疫细胞的浸润以及纤维化，预防肾脏中胱氨酸的堆积，减少近端小管凋亡与自噬。但是，作者并没有探究生酮饮食作用的靶细胞、靶细胞中发挥作用的具体信号通路以及具体调控因子，且生酮饮食如何影响肾脏中胱氨酸的堆积，这仍需要进一步的探究。

来源：KidneyCode

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