通常所说的基因检测是通过血液、其他体液或细胞对DNA/RNA进行检测的技术，是取被检测者外周静脉血或其他组织细胞，扩增其基因信息后，运用特定设备对被检测者细胞中的DNA/RNA分子信息作检测，分析比对它所含有的基因类型和基因缺陷及其表达功能是否正常的一种方法，从而使人们能了解自己的基因信息，明确病因或预知身体患某种疾病的风险。

目前，基因检测在部分癌种中的检测较为普遍，人体肿瘤千差万别，即使是同一个部位的肿瘤，治疗效果和方法也应因人而异，这种因人、因病而采取的不同疾病治疗方法称为“个体化治疗”。因此在癌症治疗过程中，只有同病异治，因人而异，实施个体化治疗，才能针对不同类型的病人选择合适他们的药物。对肿瘤病患进行基因检测的目的通常包括指导使用药物、判断疾病预后、辅助疾病诊断三个方面。临床医生根据每一位癌症病人的实际患病情况，开具相关的基因检测项目后，交由病理科进行检测。下面以一份二代基因检测报告为例，教您解读基因检测报告。

通常，一份基因检测报告需要包含的内容有：样本信息、检测方法、检测范围、结果解读、临床意义等信息。在患者拿到报告的第一时间，比较留意的点在于这份报告有哪些突变？这些突变对于疾病有没有影响？那我们就来大致了解一下报告里面关于突变位点的那一部分：

通用的参考序列主要包括：基因组参考序列（以前缀“g”表示）、cDNA参考序列（以前缀“c”表示）、非编码DNA参考序列（以前缀“n”表示）、RNA参考序列（以前缀“r”表示）、蛋白质参考序列（以前缀“p”表示）。

1）置换(>)：一个核苷酸被另一个核苷酸替代，用“>”表示；

2）缺失(del)：一个或多个核苷酸被移除，使用“del”进行描述；

3）倒置(inv)：与原始序列反向互补的新的核苷酸序列（大于1个核苷酸）替换原始序列；

4）重复(dup)：一个或多个核苷酸拷贝直接插入原始序列的下游，使用“dup”表示；

5）插入(ins)：序列中插入一个或多个核苷酸，并且插入序列并非上游序列拷贝；

6）缺失-插入(delins/indel)：一个或多个核苷酸被其他核苷酸替代，但并不是发生替代、倒置和转置；

7）转换(con)：一种特殊类型的缺失-插入，其中替代原始序列的核苷酸序列是来自基因组中另一个位点的拷贝序列。

基因组DNA中能够编码蛋白质的序列。

内含子（intron）：存在于基因组DNA不能够编码蛋白质的序列。

转录本：一条基因通过转录形成的一种或多种可供编码蛋白质的成熟的mRNA。

1）无义突变(nonsense mutation)：指由于某个碱基的改变使代表某种氨基酸的密码子突变为终止密码子， 从而使肽链合成提前终止。

2）错义突变(missense mutation)：指编码某种氨基酸的密码子经碱基替换以后,变成编码另一种氨基酸的密码子,从而使多肽链的氨基酸种类和序列发生改变。

3）同义突变(synonymous mutation)：不导致氨基酸改变的核苷酸变异。

4）移码突变(frameshift mutation)：指在正常的DNA分子中,1对或少数几对邻接的核苷酸的增加或减少,造成这一位置之后的一系列编码发生移位错误的改变。

该位点所有等位基因中，突变等位基因的具体占比。如突变丰度5%意为该位点含有5%的突变等位基因和95%的野生型等位基因。对于拷贝数变异结果，以发生扩增或缺失后的具体拷贝数（CN）表示，正常基因组为2个拷贝。

例如，BRCA1 p.G1738R c.5212G>A，表示BRCA1基因第19号外显子第1738位密码子编码的氨基酸甘氨酸突变为精氨酸。其转录本为NM_007294.3，cDNA文库的第5212为有碱基“A”置换了碱基“G”，突变丰度（频率）为75.26%。

1）体细胞变异

参照AMP/ASCO/CAP指南(Li, Marilyn M., et al. 2017) 及oncoKB等数据库，将变异与药物敏感性分为ABCD四个等级：A级，FDA/NMPA批准，或专业临床诊疗指南推荐；B级，基于证据充分临床研究的专家共识；C级，其他肿瘤中的A级证据，或多个小规模临床研究支持；D级，临床前研究，或病例报道。

基于药物敏感性证据等级，将写入报告的变异分为level I-III 三个等级：level I，具有明确临床意义（涵盖A级或B级证据）；level II，具有潜在临床意义（涵盖C级或D级证据）；level III，其他变异指临床意义尚不明确或尚未见临床报道或尚无文献等支持其具有明确的临床意义。

2）遗传胚系变异

解读遵循美国医学遗传学和基因组学学会（American College of Medical Genetics, ACMG）发布的《遗传变异注释标准与指南》（2015年版），遗传变异分为已知致病变异（致病可能性>0.99）、疑似致病变异（致病可能性0.95～0.99）、临床意义未明变异（致病可能性0.05～0.949）、良性多态（致病可能性0.001～0.049）和疑似良性变异（致病可能性<0.001）五个等级。

基因检测的目标基因可能与实体肿瘤发生发展、治疗和预后相关的基因，可能用于实体瘤患者的化疗、靶向治疗和免疫治疗用药指导等方面，并且对检测结果进行详细解读。

1）同源重组修复：同源重组（HR）修复是DNA双链断裂（DSB）损伤修复的主要方式，发生在细胞G2/S期，需要以未损伤的姐妹染色单体的同源序列作为其修复的模板；同源重组依赖众多的同源重组修复蛋白，包括BRCA1/2，MNR 复合物（MRE11/RAD50/NBS1）等。HR修复是一种精确且复杂的修复方式，可以最大限度地保证基因组的稳定性。一旦编码同源重组修复蛋白的基因发生突变，可能导致蛋白功能改变或缺失，引起同源重组修复缺陷（HRD），此时细胞只能依赖精确性差的非同源末端链接（NHEJ）进行DSB损伤修复，从而导致突变的累积以及基因组的不稳定。

BRCA1/2是最常见的HR基因，FDA批准奥拉帕利等PARP抑制剂用于BRCA1/2突变晚期卵巢癌、乳腺癌等肿瘤患者。除了BRCA1/2，其他的HR基因突变也可能导致HRD，PAPR抑制剂也显示出一定的疗效。目前，FDA已批准奥拉帕利用于治疗同源重组修复基因（BRCA1、BRCA2、ATM、BARD1、BRIP1、CDK12、CHEK1、CHEK2、FANCL、PALB2、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD54L）突变的转移性去势抵抗性前列腺癌。

2）MMR相关基因：即错配修复相关基因，主要检测的MMR相关热点基因为：MLH1、MSH2、MSH6和PMS2。林奇综合征（Lynch Syndrome）是一种常染色体显性遗传疾病，是由错配修复基因突变引起的个体对结肠直肠癌及某些其他癌症如子宫内膜癌、卵巢癌、肾盂和输尿管癌、胃癌、胰腺癌及脑癌等的遗传易感性增高。已经证实的林奇综合征基因中，MLH1约占突变的50%，MSH2约占突变的40%，MSH6约占7-10%。在本项检测中，检测基因包括MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、EPCAM。

同时，基因检测也具有一定局限性，如所收样本类型、样本组织或细胞的瘤荷比以及检测方法的灵敏度等，都会影响基因检测的结果。

温馨提示：基因检测涉及个人遗传信息的获取和使用，因此在进行基因检测前，建议充分了解相关风险、限制和法律规定。基因检测报告不是临床诊断报告，不具备医嘱性质，需由临床医生结合其他检测结果制定治疗方案，拿到报告后请咨询专业医生或遗传咨询师的意见。

来源：重庆大学附属肿瘤医院病理科