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引言：慢性淋巴细胞白血病(CLL)是西方最多见的白血病类型，占到全部白血病的25%-35%，欧美国家年发病率达到(4-5)/10万1，中国发病率为0.68/10万，明显低于欧美国家。但随着中国人口老龄化进程加快，CLL发病率不断上升。而且CLL的临床表现具有一定的特异性，不同患者预后存在较大差异，2/3患者进展缓慢，生存期达10余年，小部分患者进展迅速，生存期仅2-3年2。
新药治疗的时代背景下，CLL治疗模式逐渐从免疫化疗向小分子靶向药物的持续治疗模式转变3。以布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)和BCL2抑制剂为代表的靶向药物已经显示出其临床治疗优势，成为CLL治疗的一线药物。但BTK抑制剂和维奈克拉治疗后不耐受或疾病进展的R/R CLL/SLL患者尚无确定的标准治疗且结局较差，存在严重未满足需求4-5。为进一步提高疗效，新型的CLL联合治疗方案不断涌现6-7。
本期访谈我们邀请到了江苏省人民医院(南京医科大学第一附属医院)血液科的李建勇教授，围绕2023美国血液学会(ASH)年会的热点内容，共同探讨CLL的前沿进展以及相关问题。现将访谈整理如下，供读者交流讨论。
Q：这次ASH会议中，CLL相关的临床研究有哪些您印象比较深刻，或者有机会改变临床治疗格局的，请您给大家分享一下
A：实际上在这次会议中临床研究上新的东西不是特别多，但是随着随访时间的延长，公布了很多比较长期的结果，诸如BTK抑制剂联合维奈克拉、BTK抑制剂联合维奈克拉与传统的FCR比较等。我们科里公布的奥布替尼联合FCG的临床试验也取得了比较好的结果。这些研究对我们今后临床改变应该有非常重要的价值。
Q：在CLL治疗中您认为是否支持用PFS作为OS的替代终点，现在有证据能充分证明这两者的相关性吗？另外像MRD是否真的可以指导临床的治疗？
A：PFS可以作为OS的替代终点，特别是在CLL中。首先，CLL是一种老年的白血病，国内是比国外年轻差不多10岁左右，国外发病中位年龄是72岁，国内大概是62岁左右，年龄大意味着这种病人伴随疾病也会非常多，所以如果用OS作为指标，有时候会严重的干扰我们的评估。第二点，新药时代病人的生存很长，如果用OS作为指标，研究需要很长的观察和随访时间，这对于新药上市是一个很大的挑战。另一方面就是现在新药越来越多，病人进展后换用替代治疗或者新一代的治疗以后，可能对这个病人OS的影响会比较大，所以OS可能也不是很好的一个指标。
MRD这个概念是化学治疗或者化学免疫治疗时代提出来的，MRD阴性的病人意味着有更好的PFS和更好的OS。在新的靶向药物时代或者小分子靶向时代，同样也是MRD阴性或者MRD越深的病人有更长的的PFS和OS，甚至有部分病人可以达到治愈。
Q：也有一些CLL后线使用CAR-T的临床数据，您认为CAR-T在CLL患者用于几线治疗最有临床效益？
A：CAR-T在B细胞淋巴瘤治疗中，尤其在弥漫大B细胞淋巴瘤、滤泡淋巴瘤和急性B淋巴细胞白血病效果比较好，当然在骨髓瘤的效果也很好。虽然CLL也是B细胞淋巴瘤，但是相对来说它的效果比较差。CAR-T治疗最早是2009年在新英格兰杂志上报道的3例病人治疗效果非常好。但是后来在相对较大的系列研究报道中，CAR-T治疗CLL的完全缓解率大多数是在25%以下，不像急性白血病，甚至淋巴瘤可以达到50%以上的完全缓解率，所以完全缓解率相对比较低，效果比较差。但是CAR-T对二线或者二线以上的或者是BTK抑制剂和维奈克拉都耐药的患者，仍是不错的选择。目前CAR T治疗也一直都在探索中，有研究报道联合BTK抑制剂能增加CAR-T的治疗效果。
Q：BTK抑制剂治疗前、复发耐药后，临床是否会常规检测基因突变？检测结果是否对患者选择不同BTK和后续治疗方案有指导价值？
A：一线BTK抑制剂治疗，一般无需做耐药相关基因的检测。但是如果患者疾病进展/耐药，最好要做耐药相关基因检测，因为BTK抑制剂有第一代、第二代、第三代，甚至有基于PROTAC技术的抑制剂，耐药相关基因检测有助于治疗的选择。第一代和第二代BTK抑制剂耐药的主要原因是C481位点的突变，第一代BTK抑制剂耐药以后，一般选择第二代BTK抑制剂。第二代抑制剂也无效时，第三代的BTK抑制剂应该是最好的选择。但是现在有资料显示，有些BTK耐药突变在第一代和第二代、第二代和第三代BTK抑制剂中会有重叠，这种情况下可能第三代BTK抑制剂效果也不会特别好。但也不确定，因为目前这方面证据太少，而且第一代、第二代和第三代的作用机制不完全一样。如果对三者都耐药，这种情况下选择BCL2抑制剂可能会更好。所以检测结果对我们选择BTK抑制剂和后续治疗方案还是很重要的。
李建勇 教授
南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）淋巴瘤中心主任
A类特聘教授/二级教授
博士生导师、博士后合作导师
中华医学会血液学分会常委、淋巴细胞疾病学组组长
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会第四届主任委员
国家肿瘤质控中心淋巴瘤质控专家委员会副主任委员
中国慢性淋巴细胞白血病工作组组长
CSCO淋巴瘤专家委员会副主任委员
中华医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组副组长
江苏省医师协会血液科医师分会会长
江苏省医学会血液学分会第七届主任委员
江苏省老年医学学会血液学分会第一届主任委员
南京医学会血液学分会主任委员
中国血液病专科联盟副理事长
中国医院协会血液学机构分会副主任委员
中国医药教育协会造血干细胞移植及细胞治疗专业委员会副主任委员
参考文献
1.中华人民共和国国家卫生健康委员会. 慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤诊疗指南(2022 年版).
2.唐仪倩,李姮,廖先珍,等.中国医师杂志, 2022, 24(3):7.
3.Islam P. Curr Treat Options Oncol. 2023;24(9):1259-1273.
4.Siddiqi T, et al. Blood. 2022;139(12):1794-1806.
5.2023 ASH Abstract 330.
6.张冉,辛然,窦立萍等.中国实验血液学杂志, 2023,31(06):1910-1915.
7.Shadman M. JAMA. 2023;329(11):918-932.
注：
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视频审批号：MI-ARQ-0009-CN
Expiration Date:2024.12.31
文稿审批号：MI-ARQ-0009-CN
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