1. 毛霉病的治疗原则

毛霉病的临床转归及预后主要取决于4个因素：① 早期诊断：在诊断5天内尽早启动多烯类药物抗真菌治疗可显著提高患者的生存率；② 适当的外科处理：小的局限性病灶在进展播散前进行外科切除；③ 潜在病因与危险因素的逆转：对糖尿病酮症酸中毒患者，应纠正高血糖和酸中毒；④ 抗真菌药物治疗：中断去铁敏或免疫抑制治疗，强烈推荐糖皮质激素。

2. 毛霉病的治疗手段

毛霉病治疗通常分为抗真菌治疗、手术治疗及其他治疗方法（铁离子螯合剂去铁酮和去铁斯若、高压氧治疗、IFN-γ和GM-CSF治疗）。针对毛霉病的治疗药物目前较少。首选两性霉素B以及两性霉素B相关剂型（脂质体或胆固醇硫酸盐复合物。其次选择泊沙康唑、艾沙康唑等唑类药物。外科手术清创联合有效的抗真菌药物是主要的治疗策略。

在疑似或确诊毛霉病后，应按照急症迅速采取治疗措施，如果病变比较局限，也应尽早请外科介入，也有利于控制病情。

（1）外科手术治疗：手术治疗对局部控制毛霉病很重要。除了全身抗真菌治疗外，指导小组强烈支持尽早对毛霉病进行完全的外科治疗，并且早期手术治疗优于后期手术干预。手术方式包括肺叶切除术、单侧肺切除或楔形切除术。在毛霉病治疗过程中，应及时外科清创去除感染和坏死组织。对于鼻-眶-脑毛霉病患者，早期外科清除鼻窦及眼窝内的感染组织常可有效预防眼球的扩散感染，避免眼球摘除。而对于肺毛霉病患者，与单用抗真菌药物相比，外科处理联合抗真菌治疗可以极大地改善患者的临床预后。

（2）系统性抗真菌治疗：2019年欧洲医学真菌学联合会（ECMM）全球指南建议，在所有器官受累模式中，强烈支持两性霉素B脂质体5～10 mg/（kg·d）的一线治疗。如果发生显著肾毒性，可根据需要降低剂量，但推荐剂量低于5 mg/（kg·d），且仅为临界剂量。对于未累及中枢神经系统的患者，建议使用中等强度的两性霉素B脂质复合物5 mg/（kg·d）。当有替代药物可用时，不鼓励使用两性霉素B脱氧胆酸盐。对于毛霉病的一线治疗，建议使用中等强度的艾沙康唑。该组少量支持使用泊沙康唑口服混悬剂，中度支持使用泊沙康唑缓释片和输注作为一线治疗。艾沙康唑可以作为联合治疗的药物，但由于联合治疗疗效增加的同时，安全性受到更大的挑战，而且经济性也较差，目前联合治疗的证据并不充足。但如果患者两性霉素B不耐受，艾沙康唑和泊沙康唑也是后续治疗的重要选择。另外，两性霉素B目前没有口服制剂，艾沙康唑和泊沙康唑的口服剂型也是序贯治疗的选择方案。

一项前瞻性研究评价两性霉素B脂质制剂的治疗效果。该研究纳入确诊或很可能患有毛霉病的患者40例。患者计划接受10 mg/（kg·d）两性霉素B脂质体单药治疗1个月，适当时进行手术。主要结局是第4周或治疗结束时（如果在第4周前）的缓解率。在第4周，大多数患者的主要基础疾病为血液系统恶性肿瘤（53%），71%的患者接受了治疗性手术，总死亡率为21%。第24周，总死亡率为53%。用药时间越长，患者缓解越明显。研究最终得出结论：毛霉病的高剂量两性霉素B脂质体联合手术治疗的耐受性良好。另一项前瞻性多中心研究纳入60例接合菌病患者，分析两性霉素B脂质体的疗效。其中51例患者接受了抗真菌治疗，其中30例还进行了手术清创。44例患者接受两性霉素B脂质体治疗。结果显示：使用两性霉素B脂质体治疗的患者预后更好，死亡率显著降低。该研究结论为：使用两性霉素B脂质体和手术治疗，有可能改善了接合菌病患者的预后。对于未累及中枢神经系统的毛霉病，两性霉素B脂质体5 mg/（kg·d）治疗能够提高患者的生存率。一项前瞻性多中心研究纳入230例毛霉病患者，比较不同治疗方案的临床效果。最终结论：在可行的情况下，给予两性霉素B和手术可显著提高生存率。基于上述循证医学证据，两性霉素B以及两性霉素B脂质体复合物也被纳入一线治疗推荐。相较于传统两性霉素B方案，两性霉素B脂质体的不良事件显著更少，安全性更高。由于两性霉素B的肾毒性限制了剂量的爬坡，同样也限制了它的临床疗效。因此，传统两性霉素B的临床应用也受到了很大限制。而两性霉素B脂质体及其脂质复合物的出现，使不良事件显著减少，患者的临床获益进一步提升，而且剂量也更趋近于达标剂量。因此，在临床中，两性霉素B脂质体逐渐取代了传统两性霉素B。对于抗感染治疗，我们往往寻求不同作用机制的药物适当的联合，能够取得更好的效果。但2019年ECMM全球指南也提出，目前尚无确切数据指导两性霉素B脂质体与卡泊芬净的抗真菌联合治疗的使用；有限的数据支持多烯和唑类药物或多烯加棘白菌素类的组合。由于缺乏增加的毒性和可能但未证实的获益，可合理给予联合治疗。然而，数据太有限，无法支持这一建议。

3. 肺毛霉病的治疗

（1）两性霉素B脂质体：优先推荐（A-Ⅱu/A-Ⅲ），有效剂量为1～10 mg/（kg·d）。临床中我们多应用5 mg/（kg·d）的中位治疗剂量。该药可在肺部有效富集，穿透血-脑脊液屏障，治疗呼吸系统、中枢神经系统感染更具优势。其在肾脏低分布，显著改善肾毒性、低钾血症等不良反应。

（2）艾沙康唑/泊沙康唑：中度推荐一线治疗（B-Ⅱu）；中度推荐泊沙康唑缓释片和静脉剂型一线治疗（B-II）；泊沙康唑口服混悬液证据尚不足（C-Ⅱu）。对于COVID-19继发毛霉病患者的治疗，两性霉素B是92%的患者给予最多的处方治疗。COVID-19继发毛霉病的管理建议如下：① 寻找毛霉病的警示体征和症状；② COVID-19患者发生鼻阻塞或鼻窦炎时的疑似毛霉病；③ COVID-19和糖尿病患者注意血糖监测和激素治疗；④ 在接受长期激素治疗的COVID-19后患者中逐渐减少激素剂量；⑤ 尽早进行适当的检查（KOH染色和显微镜检查、培养、MALDITOF），以检测真菌感染；⑥ 在适当时间开始毛霉病治疗，不得延迟治疗。

（3）局部治疗：雾化药物可以直接进入气道作用于靶器官，局部药物浓度更高，理论上是可行性的治疗方法。《雾化吸入疗法合理用药专家共识（2019年版）》也推荐两性霉素B作为雾化治疗。雾化吸入注射用两性霉素B的配制：取25 mg注射用两性霉素B（1支）用10 ml灭菌注射用水溶解配制，吸取2～4 ml（5～10 mg），氧气雾化吸入，每日2次。临床观察发现雾化吸入能够提升治疗效果，但雾化吸入两性霉素B制剂时要警惕其可能诱发气道高反应，导致气道痉挛。所以在雾化吸入两性霉素B之前，可以先吸入支气管扩张剂，以降低后续出现气道痉挛的风险。对于全身用药不耐受的患者，雾化吸入治疗提供了有利的补充，在联合用药方面也获得了更好的治疗效果。 

（4）综合治疗：① 系统性用药：首选两性霉素B，两性霉素B脂质体±泊沙康唑。② 局部用药：两性霉素B雾化吸入，两性霉素B经支气管镜局部灌注治疗。③ 介入治疗：支气管镜下清除病灶，术前完善血管造影检查，必要时联合血管介入规避风险。④ 外科手术：药物治疗效果欠佳时，考虑外科手术治疗，但外科手术主要适用于局限性病灶，对于播散性，外科手术并没有明显的临床获益。所以，肺毛霉病的综合诊疗仍是多种治疗手段的合理组合，目的是取得最佳的治疗效果。我中心通过导航支气管镜局部灌注方法治疗毛霉病，也取得了较好的临床治疗效果。患者治疗后右肺病变近乎完全吸收，即使没有外科手术，患者右肺病变也得到了极大的改善，并且后续在长达3年的随访中，患者影像学也达到了完全治愈，未再出现了毛霉病复发。该患者经历了系统性治疗联合局部气管镜下灌注药物治疗以及雾化吸入两性霉素B后，达到了完全治愈的目标（图5）。

图5  我中心收治毛霉病患者的检查图示

注：① 胸部CT显示右肺上叶条索状实变影及肺膨胀不全，支气管阻塞；② 胸部CT显示肺下叶内基底段可见斑片状肺内渗出实变；③ 显示右肺上叶前段支气管分支（3a段）脓栓完全阻塞管腔；④ 应用活检钳取出胶状脓栓；⑤ 右肺上叶前段支气管分支恢复通畅；⑥ 显示右下叶内基底段（7段）脓栓完全阻塞管腔；⑦ 应用冷冻取出树枝状支气管管型；⑧ 右下叶内基底段恢复通畅；⑨ 组织病理显示炎性渗出背景中见大量真菌菌丝（红色箭头)，毛霉菌丝粗细不均，直径7~25 μm，分支呈直角形，宽大无分隔或很少分隔，壁薄，PAS染色（+），六胺银，高倍放大；⑩ 组织病理显示要标出来血管内大量毛霉菌丝（红色箭头）六胺银，高倍放大；⑪ 入院时胸部正位片；⑫ 治疗后复查胸片显示肺部病变较前明显吸收好转。

4. 毛霉病的系统性抗真菌治疗

持续时间2019年ECMM全球指南强烈推荐支持治疗，直至免疫抑制永久逆转和影像学完全缓解，由于瘢痕和术后变化可能难以确定。治疗持续时间需个性化决定。对静脉治疗有适度的支持，直至达到疾病稳定。

肺毛霉病是血管侵袭性真菌感染，易引起血栓、菌栓形成及坏死性改变，临床上可导致大咯血，病情凶险。该病预后与基础病相关，恶性血液系统疾病、粒细胞缺乏的患者肺毛霉病进展快、预后差，在积极治疗下，病死率仍高达75%。而单纯合并糖尿病的患者，往往症状相对轻、病死率低于12%。肺毛霉病的诊断仍存在一定困难，组织病理是诊断金标准。mNGS及其他新的技术为诊断提供了有利帮助。目前静脉应用两性霉素B脂质制剂是初始治疗的首选药物。泊沙康唑或艾沙康唑可用作对两性霉素B有反应患者的降阶梯治疗或联合治疗，或用于两性霉素B无反应或不能耐受的患者。在影像学完全改善前及宿主免疫完全重建前，艾沙康唑或泊沙康唑也可作为维持期治疗药物。系统治疗基础上联合多途径用药值得期待。