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精准医学与肾脏疾病

2023-12-31作者：医学论坛报醒醒资讯

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精准医学与临床试验

开展基于精准临床和病理表型的临床试验研究，将有望揭示特定人群对治疗方法的疗效；明确新疗法的干预靶点和机制，并建立基于分子机制的靶向性干预手段，可提高肾脏疾病的个体化干预水平。

同理，筛选 IgA 肾病（ IgAN ）的特殊病变类型，开展基于精准临床和病理表型的临床干预试验，其研究结果将有助于提高IgAN 个体化干预水平。

我们既往对 IgAN 患者进行的重复肾活检队列观察性研究发现，免疫抑制剂治疗能有效缓解IgAN 患者的临床症状，并逆转肾组织活动性病变，提示免疫抑制剂干预可有效治疗存在增殖性 IgAN的患者。我们组织全国多中心前瞻性临床试验，基于肾脏病理组织改变，筛选了具有活动性增殖性病变IgAN 患者作为治疗对象，观察霉酚酸酯（ MMF ）联合小剂量激素及大剂量激素两种免疫抑制治疗方案的治疗效果，证实免疫抑制剂治疗对活动性增殖性IgAN 有显著疗效；重复肾活检也显示免疫抑制剂治疗能有效逆转此类患者肾组织病变。这是全球范围内首个基于 IgAN 肾脏精准病理表型所开展的前瞻性临床干预试验，对未来个体化治疗增殖性 IgAN患者有很好的参考价值。我们既往亦开展了多靶点诱导和维持治疗狼疮性肾炎（ LN ）的多中心临床试验，证实霉酚酸酯（ MMF ） +他克莫司（ FK506 ） + 激素的多靶点疗法治疗 LN 的有效性和安全性，但联合用药治疗LN 的干预靶点和分子机制尚不清楚。

随后通过动物模型观察多靶点治疗对肾组织中基因及其分子信号通路的影响，发现多靶点治疗能对 IL-6 通路产生独特的抑制作用，其作用显著强于单药叠加效果。

疾病诊断标志物研究

磷脂酶 A2 受体（ PLA2R ）抗体是特发性膜性肾病（ MN ）的重要病因。血清中抗 PLA2R 抗体（ SAb ）阳性是重要的 MN诊断标志物，但肾组织中PLA2R 抗原（ GAg ）染色的价值未受到足够重视。我们的研究发现，SAb+ 和 SAb- 的 MN 患者中分别有 38.7% 和 70.6%存在肾组织 GAg 沉积（ GAg+ ）。与 SAb-/GAg+的 MN 患者相比， SAb+/GAg+ 的患者蛋白尿水平升高（P<0.001 ），蛋白尿缓解率低（ P<0.001 ）。此外，重复肾活检数据显示，未达缓解的患者在首次活检时，肾组织SAb+ 比率高于缓解患者（P=0.001 ）；此外，持续肾组织的 GAg 沉积同 MN 的复发相关。因此，基于肾组织中沉积的 GAg 是否消失，我们提出 MN 需要达到组织学缓解（ histologyremission ）的概念；而结合患者血浆中 PLA2R 抗体和肾组织中的 PLA2R 抗原染色，可以更加精准地判断 MN 患者的诊疗反应和预测复发，指导临床医生对 MN 患者进行个体化诊疗。

疾病分子机制及治疗新靶点的研究

既往研究证实，肾脏疾病动物模型的肾组织转录组同人类之间存在较大异质性。基于人类肾脏疾病患者活检来源肾组织的组学图谱分析可更加有效地揭示疾病发生发展过程中的分子机制，获得新疾病干预靶点的研究途径。我们利用糖尿病肾病（ DN ）患者肾活检新鲜组织获得全基因转录图谱，在此基础上构建疾病情况下肾组织中基因共表达模型，并同患者蛋白尿和估算肾小球滤过率（ eGFR ）等临床表型进行相关性分析。结果发现，一组同足细胞功能相关的基因参与 DN蛋白尿形成和肾功能下降。

利用通路富集、数据库和文献等综合分析手段，我们首次发现 srGAP2基因在 DN 足细胞功能维持和蛋白尿发生过程中发挥重要作用。体内外功能研究证实 srGAP2 可调控足细胞中小分子 Rho GTP激酶—细胞分裂周期蛋白（ Cdc ） 42 和 RhoA 的活性，发挥稳定足细胞骨架作用；其在高糖等损伤因素刺激下表达下调，参与 DN足细胞损伤过程，而外源性上调 srGAP2 可发挥足细胞保护作用。

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