2024乳腺癌国际交流大会-乳此视界观-洛阳站，邀请新加坡国立大学癌症研究所Joline Si Jing Lim教授、耶鲁大学医学院Lajos Pusztai教授与中国的乳腺癌专家就乳腺癌免疫治疗的进展和临床应用进行学术交流，针对热点问题—临床常见irAE的鉴别与管理进行了深入解读和热烈讨论。

心肌炎

患者接受ICI之后发生心血管毒性频率较低，但死亡率较高，其中心肌炎是最令人担忧的免疫相关心血管毒性，发病率为0.3%-0.5%，死亡率高达50%，乳腺癌中的发病率为0.7-2.1%^2,7。免疫相关心肌炎的发病时间通常在一个月左右⁶。当患者使用ICI联合治疗，如果合并糖尿病、睡眠呼吸暂停、桥本甲状腺炎、基础心脏疾病等，发生免疫相关心肌炎的风险可能更高，另外体质指数较高或高龄患者也容易发生免疫相关心肌炎，这几类患者在使用免疫治疗时需格外注意⁸。

免疫相关心肌炎确切的发病机制尚不清楚，有研究发现，CD4+和CD8+ T细胞以及CD68+巨噬细胞浸润到心肌和传导系统与免疫相关心肌炎的发生发展有关^9-10。心肌炎初始症状多为非特异性，如乏力、心悸和气短等，而一旦发生心律不齐、液体潴留、呼吸困难（心力衰竭、心律不齐）等临床表现，则需要引起高度重视^4,11。

为预防免疫相关心肌炎的发生，需要在患者接受ICI治疗前对其进行基线检测与评估，包括家族和个人疾病史，心肌酶谱、心电图(ECG)和心脏彩超(射血分数)基线检测等，同时进行24小时动态ECG检查^4,12。此外，对计划接受 ICI治疗的患者进行药物不良反应教育，以便患者在发生 irAE时能自我识别并及时就医⁸。

irAE可能发生在治疗期间的任何阶段，甚至发生在停药后。因此需要在患者接受治疗期间，对其监测和随访。在使用ICI的期间，每次重复使用药物前，均应仔细询问患者近期病史和查体，对患者进行基线检查，原则上每2-4周进行一次全面评估，复查ECG、心肌损伤标志物、心脏彩超等。在出现症状和检查结果异常的时候，进一步进行影像学评估和相应系统检查，如确诊为免疫相关心肌炎，建议心脏磁共振成像(CMR)，并增加检验频次⁴。

患者发生irAE，可根据严重程度选择是否停用ICI。药物方面给予甲泼尼龙治疗，若发生严重心肌炎，则需要重症监护室(ICU)级别监护⁴，具体管理方法可参考表1。

表1 免疫相关心肌炎管理方法⁴

除了心肌炎，治疗期间患者也会发生其他急性心血管毒性（如心包炎、心律失常、心力衰竭、冠状动脉疾病、静脉血栓栓塞和血脂异常等），这些疾病的处理方法与非免疫介导的病例类似，但需要根据严重程度考虑暂停或停止治疗¹²。

约90%有症状性心肌炎出现 ECG 异常，可以表现为各种类型的心律失常⁴。免疫相关心律失常也是常见的免疫相关的心血管毒性，发生率约为1%¹²。目前心律失常的发病机制尚不明确，研究发现免疫损伤和心肌细胞、炎症细胞和成纤维细胞之间的调节串扰与心律失常发病机制相关¹³。心律失常包括心房颤动、室上性心动过速、室速/室颤、房室阻滞及传导系统异常等¹⁴，表现为QT间期延长、ST段抬高或 T波倒置、R波幅度减低、异常Q波、低电压，但相对特异性表现为房室传导阻滞⁴。其中心房颤动是最常见的心律失常¹⁵。发生心房颤动时，心房兴奋和收缩会减慢血液流入心室的速度，这种迟缓会降低心脏功能并引起心房血栓，从而导致血栓栓塞性中风¹⁶。肥胖、缺乏运动、饮酒、高血压、睡眠呼吸障碍综合征、糖尿病、基因、年龄等是导致存在心房颤动的危险因素，这类人群在治疗前应格外关注¹⁷。

ECG和动态ECG监测导联ECG是诊断心律失常的重要工具¹⁸。因此，在接受治疗前或接受治疗期间应保持ECG监测，如有问题，立刻采取措施。影像学检查对于评估心功能和检测心肌是至关重要的，超声心动图应变率成像可区分心肌节段的主动和被动运动，并可早期发现心肌功能障碍。室壁运动异常可提示既往梗死、心肌疾病或炎症性疾病¹⁸。此外，也应关注患者的病史和体格检查病史，包括心律失常性晕厥的特征（无迷走神经前驱症状），以及早产或心源性猝死的家族史¹⁸。当患者发生心律失常，应给予抗心律失常治疗，必要时安装心脏起搏器⁴。另外如若确定是由ICI治疗导致的心律失常，可给予中高剂量的皮质类固醇（相当于泼尼松 1-2 mg/kg/天，口服或静脉注射）直至康复¹⁹。

在发生免疫相关心血管毒性时，应考虑将ICI相关心肌炎与其他疾病进行鉴别诊断，如急性冠脉综合征⁴。研究发现，患者接受ICI治疗到发生急性冠脉综合征的中位时间为23.5天²⁰。急性冠脉综合征包括不稳定型心绞痛和心肌梗死²¹，一项对接受ICI治疗的癌症幸存者进行的荟萃分析结果显示，在12至18个月的时间内，心肌梗死的发生率约为1%²²。目前对急性冠脉综合征研究甚少，临床数据表明ICI 可能会通过斑块成分的变化加速动脉粥样硬化并促进急性冠脉综合征形成¹⁹。急性冠脉综合征与部分ICI相关心肌炎在临床表现、ECG以及心肌损伤标志物变化等方面类似，若无法鉴别，需心血管科会诊；若ECG符合ST段抬高型心肌梗死，需进行急诊冠状动脉造影以确诊^8,19。

数据显示，心包炎占所有报告irAE的0.36%，死亡率也较高，约21%¹⁹。与ICI相关的心包炎和心包积液的确切发病率尚不清楚，这归因于难以鉴别它们是否因癌症进展或其他癌症治疗(如胸部放疗或传统细胞毒性化疗)而产生的。有研究发现，与未接受ICI治疗的患者相比，接受ICI的患者发生心包炎的风险增加4倍¹⁹。心包疾病可能由T细胞介导，与T细胞浸润相关，然而具体发病机制还尚不清楚¹⁹。患者接受ICI治疗后的前3个月发生心包炎的概率较大，需要在治疗期间对其进行ECG、超声心动图等检测⁵。当发生无其他并发症的免疫相关心包炎时，建议使用口服泼尼松龙和秋水仙碱（500μg，每日两次）治疗，对于伴有中度或大量心包积液的免疫相关心包炎的患者，静脉注射甲泼尼龙500-1000mg和秋水仙碱（500μg，每日两次），并停用ICI，伴或不伴心脏压塞的大量心包积液则需要紧急经皮心包穿刺术²³。

无症状心血管毒性于2021年提出²⁴，当患者出现任何新的心血管症状/体征以及ECG变化或肌钙蛋白升高时，应始终怀疑心血管irAE¹⁹。研究发现，与有症状心肌炎患者相比，无症状心肌炎患者的死亡率下降⁴。因此需要重点关注无症状患者，早筛查诊断。