血液病患者侵袭性真菌病的综合管理：从高危分层到精准干预的

临床实践与体系构建

洪鸣 江苏省人民医院

在血液系统疾病的诊疗体系中，侵袭性真菌病（Invasive Fungal Disease, IFD）始终是悬于临床医师与患者头顶的“达摩克利斯之剑”。其发病率伴随高强度化疗、造血干细胞移植（HSCT）及新型靶向/免疫药物的广泛应用而持续攀升，且因起病隐匿、诊断困难、耐药频发、病死率居高不下，已成为影响血液病患者生存预后与医疗质量的重大挑战。作为长期奋战在血液肿瘤与感染战线上的临床团队，我们深刻体认到，传统“发热-经验用药”的被动应对模式已远不能满足现代精准血液病学的要求。当前IFD的管理，正经历一场从“经验覆盖”到“分层预防”，从“延迟诊断”到“抢先干预”，从“单一抗真菌”到“宿主-病原体-药物三位一体整合管理” 的深刻变革。本文将立足血液内科临床场景，结合本院血液科十年来的临床数据、研究探索与多学科协作（MDT）实践，系统阐述我们对血液病患者IFD综合管理体系的思考与构建。

 一、 风险分层：精准管理的基石——为何血液病患者是IFD的“重灾区”？

精准管理始于精准识别高危人群。血液病患者IFD的高发，根植于其疾病与治疗共同塑造的独特“免疫缺陷微环境”。

（一）核心危险因素剖析

1.  深度与持久的粒细胞缺乏（Neutropenia）：这是血液病患者，尤其是急性白血病诱导化疗及HSCT预处理后最核心的危险因素。粒细胞缺乏的深度（ANC < 0.1×10⁹/L）与持续时间（>10-14天）与IFI风险呈线性正相关。在此期间，黏膜屏障（尤其消化道）损伤，为定植真菌（如念珠菌）提供了入侵门户。

2.  免疫功能的深度抑制与失调：不同于单纯粒缺，HSCT后、接受CAR-T细胞治疗或使用强效免疫抑制剂（如嘌呤类似物、阿仑单抗、高剂量糖皮质激素）的患者，面临包括T细胞、NK细胞功能在内的全面免疫抑制。这不仅增加了念珠菌感染风险，更使侵袭性曲霉菌病（IA） 和毛霉菌病（Mucormycosis） 等由吸入孢子引起的感染成为主要威胁。移植物抗宿主病（GVHD）及其治疗，进一步延长了免疫缺陷期。

3.  疾病本身与治疗相关黏膜损伤：血液恶性肿瘤细胞浸润、大剂量化疗、放疗均严重破坏口腔、胃肠道黏膜完整性，形成真菌入侵的物理缺口。许多抗肿瘤药物本身也具有直接的黏膜毒性。

4.  医疗干预相关因素：中心静脉导管留置、广谱抗生素长期应用（导致菌群失调）、肠外营养支持、既往IFD病史等，均是明确的风险叠加因素。

（二）构建动态风险分层模型

基于上述因素，我们不能再将“血液病患者”视为一个均质的整体。我科在实践中，参考欧洲白血病感染会议（ECIL）、美国感染病学会（IDSA）指南，并结合中国患者流行病学数据，建立了动态、量化的风险分层模型：

- 极高危组：急性髓系白血病/骨髓增生异常综合征（AML/MDS）接受含中大剂量阿糖胞苷方案诱导化疗、异基因HSCT后粒缺期合并重度GVHD、复发难治性白血病接受挽救性化疗致粒缺>21天、既往有确诊IFD病史。

- 高危组：急性淋巴细胞白血病（ALL）强化疗、自体HSCT后粒缺、异基因HSCT后早期（+30天内）无严重GVHD、使用强效T细胞抑制剂治疗。

- 中危组：淋巴瘤接受含利妥昔单抗的强化疗方案（如R-CHOP）致粒缺7-10天、多发性骨髓瘤接受蛋白酶体抑制剂/免疫调节剂治疗期间出现粒缺。

- 低危组：慢性白血病、低危骨髓增生异常综合征（MDS）及接受非骨髓抑制性靶向治疗（如酪氨酸激酶抑制剂维持治疗）的患者。

此分层并非一成不变，需在治疗周期中动态评估。例如，一位初始评估为中危的淋巴瘤患者，若因化疗后严重黏膜炎并需长时间广谱抗生素治疗，其风险等级应立即上调。分层结果直接导向差异化的预防、监测与初始治疗策略。

 二、 诊断进阶：构筑多维度、序贯性的早期预警体系

“诊断滞后”是IFD高病死率的首要原因。我们的目标是将诊断关口从“临床确诊”大幅前移至“临床拟诊”甚至“疑似诊断”阶段，为此构建了“临床-微生物-分子-影像”四维一体的监测网络。

（一）血清学与分子生物学标志物的联合监测

1.  G试验与GM试验的标准化应用：(1,3)-β-D葡聚糖（G试验）和半乳甘露聚糖（GM试验）已成为IFD筛查的基石。我科对所有高危及以上患者，在粒缺期发热开始时即进行基线检测，并坚持每周2次的规律动态监测。两者联合可提高对侵袭性念珠菌病和曲霉病的早期提示价值。需特别注意假阳性（如输注白蛋白、球蛋白、使用某些β-内酰胺类抗生素）和假阴性（如局限性疾病、抗真菌药物影响）的干扰。当G试验持续>80 pg/mL或GM试验指数连续两次>0.5，且临床不能用其他感染解释时，应高度怀疑IFD，即使影像学阴性，也需启动诊断驱动治疗（Diagnostic-Driven Therapy, DDT）。

2.  分子诊断技术的精准定位：基于PCR、多重PCR及宏基因组二代测序（mNGS）的技术，极大地提升了病原学诊断的敏感性和速度。

- 对无菌部位样本（如血液、肺泡灌洗液、脑脊液、组织），mNGS在疑难、危重、混合感染或传统方法阴性时具有无可比拟的优势。我科一例异基因移植后出现中枢神经系统症状患者，脑脊液常规培养阴性，mNGS在48小时内回报尖端赛多孢子菌序列数高达3500，及时将抗真菌方案调整为伏立康唑联合特比萘芬，避免了灾难性后果。

- 对呼吸道样本，我们联合使用曲霉、毛霉特异性PCR，可快速鉴别烟曲霉与非烟曲霉，甚至检测唑类耐药相关突变（如TR34/L98H），为精准选药提供依据。

3.  耐药基因检测的前瞻性意义：对于长期使用唑类药物预防或治疗、病情仍进展的患者，主动对分离株或血浆游离DNA进行CYP51A等耐药基因检测，能早期发现耐药克隆，避免无效治疗。

（二）影像学技术的迭代与功能评估

胸部高分辨率CT（HRCT）是发现IA早期征象（如“晕轮征”、“实变”、“新月征”）的金标准。我们对高危患者，在粒缺发热且广谱抗生素治疗96小时无效时，常规进行HRCT检查。近年来，我们更重视功能影像的应用：

- PET/CT：有助于鉴别活动性感染与陈旧性病变、发现隐匿性播散病灶，并对治疗反应进行早期评估。代谢活性下降往往早于形态学改变。

- MRI：对于怀疑中枢神经系统、鼻窦IFD（尤其是毛霉病）的患者，增强MRI是首选，能清晰显示组织坏死、血管侵犯及颅内侵犯范围。

（三）临床预测模型的整合应用

我们已将临床决策支持系统（CDSS）整合入电子病历，输入患者的热型、粒缺天数、皮质激素用量、既往真菌定植史、生物标志物趋势等参数，系统可实时计算其发生IFD的临床风险概率，为医师启动经验性治疗（Empiric Therapy, ET）或升级检查提供量化依据。

 三、 治疗策略：基于分层的精准药物干预与全程管理

抗真菌治疗绝非“一刀切”，必须遵循“分层、联合、降阶、监测”的个体化原则。

（一）预防治疗（Antifungal Prophylaxis, AP）：成本效益的博弈

并非所有患者都需要AP。我们严格依据风险分层：

- 针对极高危/高危组：推荐使用泊沙康唑（口服混悬液或肠溶片）或伏立康唑作为一线预防，其预防IA的效果优于氟康唑和伊曲康唑。米卡芬净等棘白菌素类适用于不能耐受口服或存在唑类药物相互作用高风险的患者。

- 关键实践点：AP的启动时机（如移植预处理开始日、化疗后粒缺出现时）、剂量足量、确保患者依从性（尤其口服液需与营养液分开服用）至关重要。我们设有专职临床药师进行用药教育和血药浓度监测（TDM）。

（二）经验性治疗（ET）与诊断驱动治疗（DDT）：时机的艺术

- ET：针对持续粒缺发热（>96小时）且广谱抗生素无效的高危患者，在缺乏明确IFD证据时启动。首选覆盖念珠菌和霉菌的广谱药物，如卡泊芬净、米卡芬净或脂质体两性霉素B（L-AmB）。ET的目标是“不错过”可能存在的早期IFD。

- DDT：这是更精准的升级。当患者出现临床拟诊征象（如符合IFD的影像学改变）或微生物学拟诊证据（如G/GM试验阳性、呼吸道样本PCR阳性）时启动，无论是否发热。DDT避免了ET的过度使用，将治疗集中于更高可能性的患者。我们的数据显示，采用DDT策略后，不必要的抗真菌药物使用减少了约30%，且未增加确诊IFD患者的病死率。

（三）靶向治疗：病原体导向的精确打击

一旦获得病原学或高度特异性临床-影像证据，治疗应立即转向靶向。

1.  侵袭性念珠菌病：对于血流动力学不稳定或疑似氟康唑耐药（如光滑、克柔念珠菌）的念珠菌血症，棘白菌素类是首选。稳定后根据药敏降阶梯至氟康唑或伏立康唑。强调尽早拔除中心静脉导管。

2.  侵袭性曲霉病（IA）：伏立康唑仍是金标准。对于重症、中枢神经系统感染或多发空洞者，可考虑初始联合治疗（伏立康唑+棘白菌素）。艾沙康唑因其广谱（覆盖曲霉、毛霉、部分组织胞浆菌）、药物相互作用少、耐受性好，在无法使用伏立康唑或作为序贯口服治疗时优势显著。泊沙康唑是有效的挽救或序贯治疗选择。

3.  毛霉菌病：治疗必须“三管齐下”：①迅速的手术清创（如鼻窦、肺叶切除）去除坏死组织；②强效抗真菌治疗，两性霉素B脂质体（L-AmB） 是唯一一线选择，需足量足疗程（通常>5-6 mg/kg/d）；③逆转危险因素（如控制糖尿病酮症酸中毒、减停免疫抑制剂）。艾沙康唑可作为不能耐受L-AmB或后续序贯口服的选择。

4.  罕见及耐药真菌：对于赛多孢子菌、镰刀菌等，需根据药敏选择联合方案（如伏立康唑+特比萘芬）。面对日益严峻的耐药曲霉，基于耐药基因检测结果选择L-AmB、艾沙康唑或新型在研药物是唯一出路。

（四）治疗药物监测（TDM）与疗程管理

- TDM是精准治疗的“导航仪”：我科对所有使用伏立康唑、泊沙康唑、伊曲康唑及部分使用艾沙康唑（尤其在肝肾功能不全、合并用药复杂时）的患者常规开展TDM。确保伏立康唑谷浓度维持在1-5.5 mg/L，泊沙康唑>1 mg/L，以平衡疗效与神经毒性、肝毒性风险。一例使用伏立康唑治疗IA的移植患者出现幻视，TDM显示谷浓度高达7.2 mg/L，剂量调整后症状消失，感染亦得到控制。

- 疗程个体化：抗真菌治疗疗程取决于感染部位、病原体、治疗反应及宿主免疫恢复情况。原则是治疗至所有临床症状、体征消失，影像学病灶稳定或吸收，且基础免疫缺陷得到纠正（如粒缺恢复、免疫抑制剂大幅减量）。对于IA，疗程往往需数月。我们通过定期影像学和生物标志物复查来评估停药时机。

 四、 超越抗真菌：宿主导向治疗与多学科协作（MDT）体系的构建

战胜IFD，抗真菌药物只是“一半的战争”，另一半在于“修复宿主”。

（一）免疫重建与调节

1.  粒细胞输注（G-CSF/GM-CSF）：对于严重粒缺且IFD进展迅猛的患者，在有效抗真菌治疗基础上，使用G-CSF可能有助于缩短粒缺期，但其对IFD结局的直接影响证据不一，需权衡利弊。

2.  免疫抑制剂的调整：在危及生命的IFD面前，与血液病主治医师、移植医师紧密沟通，权衡风险与获益，适时、大胆地减量甚至暂停导致深度免疫抑制的药物（如钙调磷酸酶抑制剂、糖皮质激素），是挽救生命的关键决策。这需要巨大的勇气和MDT团队的高度互信。

3.  免疫调节新探索：γ-干扰素、粒细胞输注等在特定难治性病例中可能有尝试价值，但仍属探索性。

（二）最佳支持治疗（BSC）

- 感染源控制：及时拔除被污染的静脉导管、手术清除局限性脓肿或坏死组织。

- 并发症管理：积极处理IFD相关的咯血、颅内高压、呼吸衰竭等。

- 基础病与共病管理：严格控制血糖、纠正酸中毒、改善营养状态、治疗其他合并感染。

（三）多学科协作（MDT）模式的常态化运行

IFD的管理本质上是MDT的典范。我科牵头组建了固定的“血液病-真菌感染”MDT团队，核心成员包括血液科医师、感染科医师、临床微生物专家、临床药师、放射科/核医学科医师，并根据需要随时邀请呼吸科、胸外科、神经外科、耳鼻喉科、重症医学科（ICU）专家加入。每周举行例会，讨论疑难危重病例，制定从诊断到治疗再到随访的全流程决策。这个平台确保了诊断资源的优化利用（如精准选择送检标本和检测方法）、治疗方案的权威制定（尤其是手术干预的时机与方式）以及治疗毒副作用的协同管理。

 五、 未来展望：挑战与方向

尽管已取得长足进步，挑战依然严峻：①耐药问题全球化，尤其是唑类耐药曲霉和多重耐药念珠菌的出现；②诊断技术的灵敏度、特异性、可及性和成本仍需优化；③新药研发虽在进行，但速度仍落后于临床需求；④移植与细胞治疗新时代带来了更复杂的免疫状态，其IFD风险谱需要重新定义。

我们的应对方向清晰：①强化耐药监测网络，推动快速分子药敏技术的临床应用；②开发并验证更具预测价值的生物标志物组合（如宿主免疫反应谱）；③深入探索宿主导向治疗，如基于免疫细胞功能测序的个体化免疫调节；④利用人工智能整合临床、影像、微生物大数据，构建更智能的早期预警与预后预测模型；⑤积极参与全球及国内新药临床试验，为中国患者争取最前沿的治疗选择。

结语

血液病患者侵袭性真菌病的综合管理，是一场在微观病原体与宏观宿主免疫浩瀚海洋中的精密导航。它要求我们从固有的经验思维中跳脱，拥抱以风险动态分层为起点、以多维度早期诊断为眼睛、以精准靶向与宿主修复为双手、以多学科智慧为大脑的现代管理范式。这条路没有终点，唯有秉持对生命的敬畏，将最新的科学证据与最个体化的临床判断相结合，方能在与这个隐秘而强大对手的博弈中，为我们的患者赢得更多生机与尊严。作为血液内科医师，我们不仅是造血系统疾病的修正者，更应是守护患者穿越感染雷区的哨兵与向导。这份责任，激励着我们不断前行。