本期主讲人 王言焱主治医师

约80%的结直肠癌肝转移（CRLM）患者在确诊时因病灶过于广泛或转移灶位于关键位置而被归类为不可切除。这些患者通常需要接受全身治疗。准确的肿瘤反应评估至关重要，因为初始全身治疗的效果通常决定了后续的治疗策略。实体瘤的肿瘤反应评估最常使用实体瘤疗效评价标准（RECIST1.1）进行评估。根据RECIST1.1标准，肿瘤反应是通过测量每个受累器官最多两个靶病灶的最长直径变化来评估的。由于靶病灶数量有限（每个器官最多两个），以及最长肿瘤直径与三维肿瘤总体积之间的差异，RECIST1.1标准被证明不能代表总体肿瘤负荷。

RECIST工作组早在2000年就已提出使用肿瘤总体积（TTV）而非最长肿瘤直径来评估肿瘤反应。然而，由于技术限制、缺乏自动评估TTV的标准化体积评估方法，体积评估在当时不可行。来自荷兰阿姆斯特丹癌症中心的研究小组开发了一个深度学习模型，该模型可以通过CRLM患者的CT扫描自动评估TTV。近期，该研究小组基于III期CAIRO5试验，评估了在接受全身诱导治疗的初始不可切除的CRLM患者中，TTV相较于RECIST1.1标准对总生存（OS）期的独立预后价值，并评估TTV对全身治疗反应的预测价值。

该研究纳入了来自III期CAIRO5试验（NCT02162563）的初始仅肝转移且不可切除的CRLM患者。所有患者均接受了全身治疗。使用全身治疗前和首次随访时的CT扫描计算基线TTV、TTV变化和RECIST1.1的变化，并通过多变量Cox回归模型评估其预后和预测价值。

CAIRO5试验总共纳入了521名患者。本研究排除了96名患者（主要原因是CT影像数据缺失），最终纳入了425名患者（图 1）。

基线TTV中位数为103 mL，TTV绝对变化中位数为–28 mL，相对变化中位数为–51%。值得注意的是，在根据RECIST 1.1判定为疾病进展的患者中，29%（10/34）的患者TTV下降；而在根据RECIST 1.1判定为疾病稳定的患者中，26%（41/458）的患者TTV下降＞50%。

在多变量分析中，基线TTV（校正后HR，100 mL对10 mL）和TTV相对变化与OS独立相关（校正后HR，0%变化对50%下降）。基线TTV和TTV相对变化是OS的最强预测因子，相比之下，RECIST 1.1与OS无独立关联（见图2A）。 值得注意的是，根据RECIST 1.1判定为部分缓解且基线TTV高（＞100 mL）的患者，与根据RECIST 1.1判定为疾病稳定且基线TTV低（≤100 mL）的患者相比，具有相似的OS率。

基线TTV和TTV变化与OS存在非线性关系（非线性P值分别为0.047和P＜0.0001）。例如，基线TTV为100 mL相较于5 mL与明显更差的OS相关（校正后HR=4.01），但超过100 mL的更高基线TTV值与更差OS的关联强度减弱（校正后HR, 1000 mL对100 mL）。全身治疗后TTV的下降与更好的OS相关，直至下降约50%，超过此点后，更大TTV下降的影响减弱。

基线TTV和TTV变化与3年OS（图3上图）和5年OS（图3下图）的联合关联如图3所示。值得注意的是，基线TTV对OS的影响取决于TTV的变化。例如，基线TTV为500 mL且TTV下降80%的患者，其3年OS显著高于基线TTV为50 mL但全身治疗后TTV无变化的患者（3年OS概率，49%对25%）。同样，具有相同TTV相对变化的患者之间，3年OS存在很大异质性。例如，TTV下降50%时，基线TTV为10 mL的患者3年OS为62%，而基线TTV为500 mL的患者为35%。

在交互作用分析中，基线TTV与FOLFOX-/FOLFIRI-贝伐珠单抗 vs FOLFOXIRI-贝伐珠单抗对OS的影响不存在关联（分别为A组对B组；交互作用P值=0.17；见图4A）。相比之下，较高的基线TTV预测了FOLFOX-/FOLFIRI-贝伐珠单抗相较于FOLFOX-/FOLFIRI-帕尼单抗对OS的更强治疗获益（分别为C组对D组；交互作用P值=0.017；见图4B）。例如，在基线TTV为3 mL时，FOLFOX-/FOLFIRI-帕尼单抗优于FOLFOX-/FOLFIRI-贝伐珠单抗，估计5年生存概率分别为60%对29%。然而，在基线TTV为2000 mL时，FOLFOX-/FOLFIRI-贝伐珠单抗与更高的5年OS概率相关。总共有3%的CAIRO5患者（5/179）预测使用FOLFOX-/FOLFIRI-贝伐珠单抗相较于FOLFOX-/FOLFIRI-帕尼单抗具有显著更高的5年生存概率（见图4D）。相比之下，16%的CAIRO5患者（28/179）预测使用FOLFOX-/FOLFIRI-帕尼单抗相较于FOLFOX-/FOLFIRI-贝伐珠单抗具有显著更高的5年生存概率（见图4D）。

该研究表明，在初始不可切除的CRLM患者中，基线TTV和TTV相对变化是OS的强独立预后生物标志物，而RECIST1.1标准与OS无显著关联。因此，TTV变化可在临床实践中用于客观监测全身治疗的反应，并可能取代RECIST1.1标准，成为在确定全身治疗有效性的临床试验中更敏感的关键终点。此外，该研究还发现在左半野生患者中，基线TTV可用于识别哪些患者能FOLFOX-/FOLFIRI-贝伐珠单抗或FOLFOX-/FOLFIRI-帕尼单抗中获益。因此，基线TTV可能是一种有前景的方法，用于指导RAS/BRAF野生型左半原发肿瘤患者靶向治疗之间的临床决策。

来源：北京大学肿瘤医院肝胆外一