在河南省人民医院张翠莲教授主持下，四川大学华西第二医院秦朗教授带来了《母胎对话——母胎界面发生了哪些事？》，将关注点由助孕技术进一步延伸至胚胎植入、胎盘形成及妊娠维持。为何母体免疫系统不会排斥胎儿？这一问题并非由单一细胞或单一通路决定，而是母体免疫细胞、滋养层细胞、蜕膜及螺旋动脉等共同调节的结果。讲题由正常妊娠中的免疫平衡切入，继而讨论免疫失衡与不良妊娠结局，并将孕酮的局部调控作用与黄体支持策略相衔接，形成从机制到临床转化的完整脉络。

妊娠的建立依赖于高度动态且受到精密调控的母胎界面免疫微环境。母胎界面由母体蜕膜免疫细胞和基质细胞、胚胎来源的滋养层细胞等共同构成。稳定协调的局部环境既需要维持对胎儿的免疫耐受，也需要保留适度免疫反应以抵御感染。成功妊娠并非免疫反应被持续抑制，而是不同免疫过程随妊娠阶段有序转换的结果^1,2。

胚胎植入首先体现为胚胎与子宫内膜之间的双向作用。高质量胚胎可促使蜕膜形成有利于滋养细胞侵袭和胎盘形成的局部微环境。胚胎质量较差时，子宫内膜可激活较强的炎症级联反应，继而关闭容受状态并导致着床失败³。由此可见，胚胎植入并非单方面侵入，而是胚胎质量、内膜容受性、免疫反应和血管重塑等共同参与的生物学过程。

妊娠早期，母胎界面约40%为母体白细胞，其中自然杀伤（NK）细胞约占70%，巨噬细胞占20%～25%，T淋巴细胞占3%～10%，树突状细胞含量极少。NK细胞在妊娠早期明显增加，参与滋养细胞侵袭和螺旋动脉重塑，随后逐渐减少。巨噬细胞在着床期参与形成促炎环境，妊娠建立后转而发挥抗炎作用。T淋巴细胞数量先降后升，并参与胎盘微环境调节和胎儿抗原识别⁴。

与细胞数量和功能的变化相伴，妊娠期免疫状态也在持续调整。妊娠早期，1型辅助性T细胞（Th1）及相关促炎通路参与胚胎植入和胎盘形成。妊娠中晚期，Th1免疫和炎症表型降低，2型辅助性T细胞（Th2）免疫及调节性表型增加，母胎界面逐渐转向耐受状态。孕激素、雌激素等激素水平随妊娠进展逐渐升高，共同支持免疫状态的阶段性变化^5,6。

当母胎界面原有的动态平衡受到影响，妊娠建立和维持也可能随之受损。《2020自然流产诊治中国专家共识》指出，不明原因反复流产（URSA）的发生与母胎免疫耐受失衡有关，URSA也可称为同种免疫型反复流产（RSA）。《2022反复流产诊治专家共识》进一步指出，母胎界面免疫微环境的稳定对妊娠维持具有重要意义，相关异常涉及蜕膜间质细胞、滋养细胞与多种免疫细胞之间的相互作用^7,8。

反复流产相关研究显示，蜕膜NK细胞毒性激活可抑制妊娠早期绒毛外滋养细胞（EVT）侵袭⁹。EVT侵袭不足可进一步影响胚泡植入、螺旋动脉重塑及胎盘发育，提示母胎界面异常涉及免疫细胞功能及其与滋养层细胞之间相互作用的改变。

绒毛膜下血肿（SCH）是绒毛膜板与底蜕膜之间分离出血，血液积聚于绒毛膜与底蜕膜之间形成的血肿。值得重视的是，SCH是母胎界面失衡导致的不良事件，在辅助生殖孕妇中发生率显著高于自然妊娠¹⁰。SCH的发生可能与孕酮诱导阻断因子（PIBF）下调、Th1与Th2平衡向Th1相关细胞因子方向偏移及蜕膜NK细胞紊乱有关，并与反复流产、胎盘早剥、早产、胎膜早破、子痫前期及胎儿生长受限等结局相关。

蜕膜化是胚胎植入和胎盘形成的重要步骤，孕酮是这一过程的主要驱动因素。排卵后孕酮水平升高，并与孕酮受体（PGR）结合，通过调节信号转导分子、细胞因子及免疫细胞分泌的活性分子参与蜕膜化¹²。孕酮的作用并不限于子宫内膜形态和功能转变，还涉及免疫调节、增加子宫血流灌注、改善子宫内膜容受性及松弛子宫平滑肌。

妊娠建立之后，在母胎界面，孕酮可通过多途径平衡免疫环境。具体来说，在免疫调节方面，孕酮可诱导淋巴细胞产生PIBF，进而降低NK细胞毒性并上调Th2相关细胞因子。实验性研究显示，孕酮可降低CD4⁺T细胞及CD8⁺T细胞中干扰素γ（IFN-γ）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）的表达，同时上调白细胞介素4（IL-4）的表达¹³。动物研究还显示，孕酮可抑制小鼠巨噬细胞一氧化氮（NO）生成¹⁴。上述作用均呈剂量依赖性，提示孕酮能够通过多类免疫细胞和多条通路参与母胎界面微环境调节。

孕酮的调节作用还具有妊娠阶段差异。动物研究显示，着床期补充孕酮与母胎界面NK细胞募集有关，可能有利于滋养细胞侵袭和胎盘形成。妊娠建立后，孕酮可促进局部耐受环境形成，并抑制常规T细胞和NK细胞的细胞毒性以及巨噬细胞的迁移和功能。不同阶段作用方向的转换，与妊娠由植入、胎盘形成向免疫耐受维持的生理需求相适应¹⁵。

此外，在胎盘完全形成后，母胎界面由胎盘绒毛、母体血液、母体蜕膜共同组成。孕酮还可增加子宫血流灌注以维持母胎界面稳定¹³。

子宫内膜高浓度孕酮可以促进蜕膜化，为胚胎着床提供有利条件。体外研究显示，较高孕酮浓度和较长孵育时间均可显著增加蜕膜细胞比例。孕酮浓度及孵育时间与胰岛素样生长因子结合蛋白1（IGFBP1）的表达相关（P<0.001）¹⁶。IGFBP1是蜕膜化子宫内膜基质细胞的主要产物，也是评估蜕膜化的重要分子标志物。这一结果从细胞层面提示，子宫内膜局部孕酮暴露水平及作用时间与蜕膜化程度密切相关。

一项纳入85例体外受精（IVF）患者的前瞻性队列研究显示，子宫内膜孕酮浓度与子宫内膜容受性显著相关（P=0.046），而血清孕酮浓度与子宫内膜容受性的关系无统计学意义（P=0.998）¹⁷。该结果提示，评价黄体支持时有必要关注孕酮在靶组织的局部作用。

阴道黄体酮可通过子宫首过效应优先分布于子宫，使子宫内膜获得较高的局部孕酮浓度。临床研究显示，阴道给药后的子宫内膜孕酮浓度约为肌注全身给药的8倍^18,19。一项纳入83例孕20～24周且存在早产风险孕妇的前瞻性对照临床试验显示，阴道黄体酮给药一周后，子宫动脉阻力指数（RI）和子宫动脉搏动指数（PI）均显著降低，肌注黄体酮组用药前后变化未达到统计学意义²⁰，提示阴道黄体酮给药可能有助于增加子宫血流灌注。

多项中国人群回顾性研究显示，含阴道黄体酮缓释凝胶的黄体支持方案治疗至妊娠10～12周，与植入率、临床妊娠率、活产率及早期流产率等临床结局改善相关^21-24。《黄体支持与孕激素补充共识》建议黄体支持持续至妊娠10～12周²⁵。

在SCH相关研究中，一项回顾性研究，纳入324例冻胚移植后首次超声提示宫内妊娠的患者，结果显示，相比肌注黄体酮组，阴道黄体酮组SCH发生率更低²⁶，该结果为进一步评价阴道局部给药与母胎界面稳定性的关系提供了临床循证。

会议尾声，会议主持张翠莲教授对本次专题报告进行总结点评。她表示，本次母胎对话与母胎界面专题讲座内容优质、精彩纷呈，极具临床指导价值。母胎界面相关疑难问题，是妇产科、辅助生殖领域临床医师日常诊疗工作中常需应对的重点课题。深度掌握母胎界面作用机制，精准落实临床预防与干预举措，是提升辅助生殖技术（ART）成功率的关键要素，同时对孕早、中、晚期全周期妊娠精细化管理、持续优化患者妊娠结局有着举足轻重的作用。

同时，张教授指出，秦朗教授从基础理论机制层层递进，衔接临床实操应用，带领全体参会人员系统复盘、全面梳理了母胎界面领域的知识体系。该领域诸多作用机制深奥，即便对于长期深耕临床一线的医务工作者，仍存在诸多值得深入研究、持续探讨的临床与科研问题。本次专题内容翔实、指导性极强，有效夯实了参会人员的专业理论基础，拓宽了临床诊疗思维，获得在场全体人员的一致认可。

审阅：秦朗教授、张翠莲教授