肿瘤微环境（TME）在肿瘤发生、发展、转移和耐药方面的作用已获得广泛关注。肿瘤-免疫系统之间的相互作用在肿瘤发生、发展、转移等过程中也发挥着重要作用，明晰肿瘤-免疫系统之间的关系为合理指导患者分层和手术策略提供了基础，也为更全面地了解可能的干预点和治疗失败的原因提供了依据。

原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）是一种高侵袭性非霍奇金淋巴瘤，患者的生存率通常较低，而未能接受一线治疗的PCNSL预后较差，这使得该疾病的治疗具有挑战性。明晰PCNSL发病过程中免疫微环境受到抑制的原因，并在此基础上寻找免疫功能重构策略，将为PCNSL的临床治疗带来新的希望。虽然已有研究在单细胞水平上研究了PCNSL的细胞组成和基因表达模式，但在一个TME中，细胞的不同空间位置仍然在样品制备和测序过程中处于混合状态，从而丢失了空间信息。

因此，我们结合新的空间转录组研究方法，采用更全面的分类方法将TME分为“热型”、“免疫排斥型(IME)”、“免疫抑制型(IMS)”和“冷型”4种主要类型。并采用了14964个PCNSL单细胞转录组与4种类型的空间转录组分析相结合。对TME进行了重新表征。

通过整合分析，我们根据肿瘤细胞的空间分布和功能特征对肿瘤细胞亚群进行了重新定义和标注，发现多种肿瘤细胞亚群能通过“免疫压力感应模型”的作用，将TME重塑为屏障环境或冷环境，从而实现了“TME的重塑模式”。一个关键的FKBP5+肿瘤亚群被发现与TME重构密切相关，这为评估脑肿瘤分期提供了一种可能的方法。我们还鉴定了肿瘤细胞与免疫细胞在各个TME中的空间通讯模式，从而细化了TME重塑模式的具体机制，并确定了免疫压力感应模型的关键分子。根据目前PCNSL免疫治疗中各类TME的空间特点，提出相应的治疗建议。

这些结果揭示了PCNSL的空间异质性，突出了细胞类型和潜在细胞间信号在TME中的定位和状态，为进一步研究TME和更新免疫治疗方法提供了资源。该研究发表于血液学国际知名期刊《Leukemia》，影响因子11.4。

该研究使用单细胞和空间转录组技术，更完整地呈现了TME的整体格局和组成，既保证了高分辨率，又保持了TME的完整状态，还原了各种PCNSL细胞的空间位置信息。该研究还发现肿瘤细胞通过TME重构模式进化，填补了PCNSL中肿瘤分期不明确的领域空白。

在以往的研究中，4种TME之间的联系尚不明确，该研究发现IMS是热肿瘤后肿瘤进展的过渡状态，而之前被认为是过渡状态的IME是与冷肿瘤类似的肿瘤进展的终末状态，但属于不同的细胞命运。

以往的研究往往针对单个TME提供各自的治疗方案，且多基于单个微环境筛选每个微环境中的具体靶点，但未能充分考虑到不同微环境可能共存，且彼此之间具有时间和空间连续性。该研究首次将四个主要微环境整合在同一水平和时间轴上，并充分考虑了不同微环境之间的联系，还筛选出了肿瘤由热态向两种终态转变的关键分子，提供了更有意义的参考靶点。

PCNSL的治疗已取得重大进展，不幸的是，这些新药物的有益效果往往不持久，人们正在开发更精确和更持久的新治疗策略。本研究为目前PCNSL的治疗提供了一些合理的建议。第一个，也是最值得注意的，是打破肿瘤细胞所建立的屏障，而且还确定了促成屏障效应的机制和关键细胞亚群，如FKBP5+肿瘤亚群。这将有利于未来更全面、更精确地打破肿瘤壁的研究，并提供一种可能的基于PCNSL病理数据的肿瘤分期方法，对PCNSL患者的判断和治疗极为重要。CAR-T治疗PCNSL也可能面临去除屏障的问题。该研究发现CD19在PCNSL中的表达模式具有独特的特点，并且CD19被一层一层包裹在IME的屏障环境内部，这也提示在CAR分子的设计中有必要考虑屏障环境的去除。

免疫检查点分子抑制剂已被证明是治疗PCNSL的潜在药物。但现有研究仅关注PCNSL患者各免疫检查点分子的表达水平，未关注其随时间的动态变化过程及空间分布。该研究发现，PD-L1和PD-1在热 - IMS阶段的相互作用发生了峰值移位，主要发生在T细胞与肿瘤细胞紧密接触的区域，而过了这一时期，PD-L1就不再有重大影响，因此在PCNSL免疫治疗中，部分免疫检查点分子抑制剂的用药时间尤为重要。

纪春岩教授团队长期致力于白血病基础与临床研究，聚焦于多学科交叉融合，研发白血病精准诊疗新技术并注重转化应用，近年来，在白血病发病机制、多药耐药、靶向治疗及人工智能精准诊疗领域取得多项创新性成果，获得多项国家自然科学基金（含重大研究计划）、泰山学者攀登计划及多项省部级项目资助。相关研究成果发表SCI论著100余篇，授权国家发明专利2项，计算机软件著作权2项。主要研究成果“白血病的生物学行为异常及其逆转对策”和“白血病精准诊疗关键技术研发及推广应用”分别荣获2012年度、2021年度山东省科学技术进步奖一等奖。