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艾沙康唑的临床应用|今日学药

2024-03-07作者：论坛报小璐资讯

非原创

近年来，随着免疫抑制治疗、化疗、实体器官移植的增多，中心静脉置管术以及心脏人工瓣膜植入术等介入性治疗的开展，发生侵袭性真菌感染（IFI）的患者人数逐年上升。IFI是指真菌感染除侵犯皮肤和皮下组织外，还累及深部组织和器官，也称为侵袭性真菌病（IFD）。我国常见的深部真菌感染种类较多，主要有念珠菌属（Candida）、隐球菌属（Cruptoeoeeus）和曲霉菌属（Aspergillus）等。目前用于临床的抗侵袭性真菌感染药物主要有三唑类、多烯类、氟胞嘧啶类和棘白霉素类等。其中，三唑类药物抗真菌谱广、毒性较小，且与两性霉素B相比，耐受性更好，目前应用最为广泛。

艾沙康唑（isavuconazole）是一种新型二代三唑类抗真菌药物，于2015年在美国获批上市用于治疗侵袭性曲霉病（invasive aspergillosis, IA）和毛霉病（invasive mucormycosis, IM）。艾沙康唑有口服和静脉注射两种剂型，具有生物利用度高、体内半衰期长、抗菌谱广、安全性好等优势。研究表明，艾沙康唑口服制剂作为预防用药，可替代泊沙康唑用于高危血液病患者或异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）患者IFD的预防。另外，艾沙康唑静脉用药治疗IA的疗效与伏立康唑相当且安全性更好，治疗IM的疗效与两性霉素B相近且耐受性更好，是治疗IA和IM的一线药物。此外，对于侵袭性念珠菌病（IC）的治疗，尤其是罕见IFD以及累及中枢神经系统的IFD，艾沙康唑也有较好的疗效。

作用机制及适应证

艾沙康唑通过抑制细胞色素P450（CYP）介导的14α-羊毛甾醇去甲基化，使得真菌细胞膜麦角固醇合成受抑制，毒性中间产物羊毛固醇蓄积，导致了真菌细胞膜结构和功能紊乱、通透性增加和细胞死亡。与其他唑类药物相比，艾沙康唑特殊的分子结构赋予其较广的抗真菌谱，包括对唑类[如伊曲康唑（itraconazole）、伏立康唑（voriconazole）和泊沙康唑（posaconazole）]耐药的真菌等均具有良好的抗菌活性。在抗菌活性方面，艾沙康唑对临床上常见的酵母和霉菌都有强大的活性，对一些两性霉素B、卡泊芬净或伊曲康唑耐药的菌株和新出现的病原体，如迟缓曲霉等，艾沙康唑也有一定的疗效。

用法用量

推荐的负荷剂量：前48小时内，每8小时两粒胶囊（相当于200mg的艾沙康唑），共给药6次。

推荐的维持剂量：从末次负荷剂量给药后12至24小时开始每日一次，每次两粒胶囊（相当于200 mg艾沙康唑）。

本品可空腹或餐后服用。应整粒吞服，不要咀嚼、压碎、溶解或打开胶囊。治疗的持续时间应根据临床反应确定。对于6个月以上的长期治疗，应认真考虑获益-风险平衡。

老年患者不需要调整剂量；肾损害患者（包括终末期肾病患者）不需要调整剂量；轻度或中度肝损伤（Child-Pugh A级和B级）患者不需要调整剂量。目前尚未在重度肝损伤（Child-Pugh C级）患者中进行艾沙康唑的研究。除非认为潜在获益大于风险，否则不建议在这些患者中使用。尚未确定18岁以下未成年人使用本品的安全性及疗效。没有关于孕妇使用本品的数据，但动物研究显示本品具有生殖毒性并可分泌到乳汁中，因此妊娠妇女不得使用本品，并且治疗期间应停止哺乳。

常见的不良反应

与其他三唑类药物相比，艾沙康唑具有良好的安全性和耐受性，其最常见的不良反应包括恶心、呕吐、腹泻等消化道症状和肝功能损害，通常无需停药。临床试验研究表明，艾沙康唑的不良反应发生率显著低于伏立康唑（42% vs 60%），在药物相关肝功能异常、眼部疾病和皮肤软组织疾病的发生率方面均存在统计学差异。下表按系统器官分类和频率列出了艾沙康唑在治疗侵袭性真菌感染时的不良反应。在每个频率分组中，不良反应以严重程度递减的次序排列。

04注意事项和禁忌证

超敏反应

艾沙康唑应慎用于已知对其他唑类抗真菌药有超敏反应的患者。艾沙康唑的超敏反应可能导致的不良反应包括低血压、呼吸衰竭、呼吸困难、药疹、瘙痒和皮疹。

严重皮肤不良反应

有报道称在唑类抗真菌药治疗期间出现严重皮肤不良反应，例如 Stevens-Johnson综合征。如果患者发生重度皮肤不良反应，应停用本品。

心血管系统

QT缩短：家族性短QT综合征患者禁用艾沙康唑。正在使用已知会缩短QT间期的其他药品（例如卢非酰胺）的患者应慎用艾沙康唑。

肝脏转氨酶升高或肝炎

在临床研究中已有肝脏转氨酶升高的报告。肝脏转氨酶升高很少需要停用艾沙康唑。如有临床指征，应考虑转氨酶监测。已有使用唑类抗真菌药（包括艾沙康唑在内）发生肝炎的报告。

禁忌证

●对本品活性成分或任何辅料成分有超敏反应者。

●与酮康唑合用。

●与高剂量利托那韦（每12小时> 200mg）合用。

●与强效CYP3A4/5 诱导剂（利福平、利福布汀、卡马西平、长效巴比妥类 [例如苯巴比妥]、苯妥英和圣约翰草等）合用，或与中效CYP3A4/5诱导剂（依非韦伦、萘夫西林和依曲韦林等）合用。

●家族性短 QT 综合征患者。

05药物相互作用

艾沙康唑是细胞色素氧化酶P450 3A4（CYP3A4）的底物，因此该酶的抑制剂或诱导剂会影响艾沙康唑在体内浓度的变化。CYP3A4的有效诱导剂，如利福平、卡马西平和长效巴比妥类药物，会显著降低艾沙康唑的浓度，因此不建议艾沙康唑联用。艾沙康唑是CYP3A4的中度抑制剂，在不同程度上抑制西罗莫司、他克莫司和环孢素的代谢，从而导致这些药物在体内的浓度升高，因此在使用此类药物时，需要监测药物浓度并酌情减量。而对于其他CYP3A4底物，如咪达唑仑和阿托伐他汀等，影响不大，不必进行剂量调整。另外，艾沙康唑是药物转运蛋白P糖蛋白（P-gp）的温和抑制剂，会导致血清地高辛（为P-gp底物）浓度升高，因此在两药联合用药时，需根据血药浓度酌情减少地高辛用量。