作者：复旦大学附属华山医院神经内科

李翔

2022年是降钙素基因相关肽靶向药物（CGRP）研究爆发的一年。CGRP单抗的出现改变了偏头痛的管理方式。很多报道揭示CGRP或其受体的单克隆抗体在预防难治性偏头痛中有一定疗效。

2022年，一项在既往2~4种预防性治疗失败的患者中静脉注射eptinezumab的为期12周的双盲试验观察发现，与安慰剂组相比，单次输注100 mg或300 mg的eptinezumab后可减少每月偏头痛天数（100 mg eptinezumab与安慰剂的差异为–2.7天[95%CI–3.4至–2.0]，300 mg eptinezumab与安慰剂的差异为–3.2天[95%CI–3.9至–2.5]）。eptinezumab的不良事件符合之前发布的数据结果。同时还有来自于erenumab、galcanezumab和fremanezumab的研究数据。例如，来自于对一项包括2682名患者的erenumab研究的事后分析，这一研究显示了erenumab对有先兆或有先兆病史的偏头痛患者有效。

在过去的一年中，研究偏头痛治疗的重要问题之一，即抗CGRP和抗CGRP受体单克隆抗体是否优于非特异性偏头痛口服预防药。第一个针对这一问题的随机，对照、双盲、双模拟、头对头研究（HER-MES），在设定的模拟真实世界场景的环境中对患者进行CGRP靶向治疗以及口服药的预防性用药，有别于经典的注册试验，HER-MES试验在患者停止治疗后，也会收集其头痛和生活质量数据。结果显示erenumab的耐受性优于托吡酯。在24周研究期间，有39%的患者停用托吡酯，但只有10%的人停用erenumab。这个研究显示偏头痛频率较基线下降至少50%的患者比例，erenumab组高于托吡酯组。在双盲治疗期的第4~6个月，231例使用托吡酯（平均剂量92 mg/天）的患者有106例（46%）以及334例接受erenumab治疗（平均剂量119mg/月）的患者中有203例（61%），每月偏头痛天数较基线下降至少50%。因此在双盲治疗阶段的第4-6个月，erenumab组每月偏头痛天数减少了6.13天，而托吡酯组为4.90天。这些结果显示了以CGRP为靶点的高度特异性治疗与非特异性预防药物托吡酯相比的优势。APPRAISE研究是第一个全球性、实用性、12个月前瞻性、随机、阳性对照、4期开放标签研究，结果表明，与口服预防药物相比，erenumab 对既往1~2种预防性治疗失败的发作性偏头痛患者具有显著更佳的疗效，且安全性良好。虽然存在证据充分性、成本等方面的疑虑，但一部分专家支持抗 CGRP 单抗作为偏头痛预防性治疗的一线药物。2022 年更新的EHF指南也推荐抗CGRP单抗用于偏头痛预防性治疗。

在越来越多的真实世界研究证据表明，若在抗CGRP或抗CGRP受体进行预防治疗成功后，停用该类药可导致偏头痛迅速复发。例如，Raffaelli和同事研究发现在停用药的第三个月，偏头痛频率恢复到基线水平。应在双盲试验中继续观察这些重要的结果，因为强制性停用药物可能严重影响患者的生活。并且CGRP或其受体靶向治疗似乎在治疗终止后，并没有延续的效应。

其余未回答的问题包括抗CGRP和抗CGRP受体的单克隆抗体之间的差异。功能MRI研究显示galcanezumab可减少与疼痛相关的下丘脑内部活动，特别是在治疗应答者中。而抗CGRP受体抗体，如erenumab，则激活了不同的中枢神经系统网络，这可以解释患者之间的治疗反应差异。这些研究表明，尽管没有大量的穿过血脑屏障，但是抗CGRP和抗CGRP受体单克隆抗体表现出特异性作用于中枢神经系统。

经过一波监管批准后，gepants（即小分子CGRP受体拮抗剂）迅速进入治疗阶段。口服atogepant和rimegepant可用于预防偏头痛。几个事后分析支持这些药物的疗效。一项关于急性期治疗的大型开放标签研究表明，如果在偏头痛发作轻度时服用ubrogepant，疼痛消失比例可升高两倍，而中度到重度疼痛时服用，则结果相反。这些发现与之前曲普坦类药物（如阿莫曲普坦）的研究数据类似，也符合来自lasmiditan（5-HT1F受体激动剂）试验结果。2022年，首个小分子鼻腔给药制剂CGRP受体拮抗剂zavegepant成功完成了用于偏头痛急性治疗方案的第2阶段研究，在主要疗效终点（服用药物2小时后，观察疼痛消失以及最令人烦恼的症状消失），这个10mg和20mg的剂量均优于安慰剂，并且疗效没有明显剂量依赖性。最常见的副作用是高达16%的患者出现味觉障碍。

尽管CGRP靶向药物使得许多偏头痛患者症状得到了缓解，但是这些药物不能提供治愈方法。虽然对于偏头痛的研究结果是令人鼓舞的，但erenumab对于三叉神经痛的治疗令人失望。在一项枕部头痛患者的研究中展现了头痛病理生理的复杂性。Gfrerer及其同事发现在免疫细胞集中表达的患者枕叶骨膜组织样本中，肉毒杆菌毒素A注射可显著降低其基因表达。此外之前对肉毒杆菌毒素A的临床有效性研究也提示这种神经毒素与免疫基因的抑制有关。这些发现支持了免疫细胞在头痛中作用机制，并指出肉毒杆菌毒素A在预防中的未知作用。

2022年是偏头痛研究的亮点，但可能还需要再过几年才能为所有受头痛影响的人提供帮助。在2022年，本中心也参与完成了erenumab以及galcanezumab的偏头痛多中心临床研究，正要迎来fremanezumab，第三项CGPR靶向治疗的研究，前面的结果也是相当振奋人心，期待第三项的研究结果，可以使得更多患者症状得到改善。

【华山版】2022年神经科领域进展盘点大合集（点我观看）

参考文献：

1. Headache research in 2022: advances and remaining challenges.Lancet Neurol 2023; 22(1): 14-15.

2. Ehrlich M, Hentschke C, Sieder C, Maier-Peuschel M, Reuter U. Erenumab versus topiramate: post hoc efficacy analysis from the HER-MES study. J Headache Pain 2022; 23: 141.

3. Raquel Gil-Gouveia et al. Sustained benefit of monthly erenumab versus daily oral preventives in episodic migraine patients from the APPRAISE study. Presented at EAN 2022.

4. Faisal Mohammad Amin. Monoclonal antibodies against CGRP should be first line in the treatment of migraine. Presented at EAN 2022.