壹生大学

您是否为医疗卫生专业人士?

是,进入观看

否,退出

同意

拒绝

工作人员正在审核中,
请您耐心等待
审核未通过
重新提交
完善信息
{{ item.question }}
确定
收集问题
{{ item.question }}
确定

罕见病诊疗指南——全身型重症肌无力

2022-02-22作者:论坛报沐雨论著
非原创 全身型重症肌无力罕见病诊疗指南
概述


全身型重症肌无力(generalized myasthenia gravis,GMG)是神经肌肉接头处因自身抗体破坏突触后膜导致神经肌肉接头传递障碍的疾病。临床表现为骨骼波动性无力、不耐疲劳,活动后加重,休息后减轻。症状多分布于眼部、球部、四肢肌肉,严重者累及呼吸肌造成呼吸衰竭。


病因和流行病学


由特异性抗体介导、细胞和体液免疫参与,累及神经肌肉接头突触后膜,导致神经肌肉接头传递障碍。患者外周血中可发现抗乙酰胆碱受体(AChR)抗体,、抗骨骼肌特异性酪氨酸受体激酶(MuSK)抗体或脂蛋白4(LRP4)抗体。例如,MG患者外周血中测得的AChR-Ab,作用于神经肌肉突触后膜的乙酰胆碱受体,起到封闭受体、激活补体、破坏突触后膜等作用,导致神经肌肉接头传递功能障碍,肌肉疲劳无力。在任何年龄段均可发病。年平均发病率为8.0/100000~20.0/100000人。在我国有两个发病高峰,40岁以前和60岁以后。40岁以前女性多于男性,60岁以后男性多于女性。重症肌无力约有80%合并胸腺异常,20%合并胸腺瘤。胸腺组织中生发中心存在大量T细胞,刺激外周血中的B细胞活化增殖,生成特异性抗体。


临床表现


经常从一组肌群开始,逐渐累及其他肌群,以上睑下垂和复视为最常见的发病症状,占80%。骨骼肌无力表现为波动性和易疲劳性,晨轻暮重。根据临床表现,按Osserman分成5型。Ⅰ型:眼肌型,表现为上睑下垂、复视等。ⅡA型:轻度全身型,四肢肌群轻度受累。ⅡB型:中度全身型,四肢肌群中度受累,通常有咀嚼、吞咽和构音障碍。Ⅲ型:重度激进型,进展快,数周或数月内累及咽喉肌,半年内累及呼吸肌。Ⅳ型:迟发重度型,缓慢进展,2年内累及呼吸肌。Ⅴ型:肌萎缩型,起病半年内出现骨骼肌萎缩。神经科查体可见四肢近端、躯干、颈部、颅面部肌肉无力,不耐疲劳,Jolly试验阳性,腱反射正常,无感觉障碍,无病理征。部分病人可进展至呼吸衰竭,出现重症肌无力危象。


辅助检查


1.诊断性试验(新斯的明试验) 肌内注射斯的明,注射前可参照MG临床绝对评分标准,选取肌无力症状最明显的肌群,记录一次肌力,注射后每10分钟记录1次,持续记录60分钟。观察前后肌肉无力的变化特点,以改善最显著时的单项绝对分数,依照公式计算相对评分作为试验结果判定值。相对评分=(试验前该项记录评分-注射后每次记录评分)/试验前该项记录评分×100%,作为试验结果判定值。其中≤25%为阴性,25%~<60%为可疑阳性,≥60%为阳性,即支持MG诊断。阴性不能排除MG诊断。


2.电生理检查 ①低频重复电刺激:用2~5Hz电刺激神经干,常规检测的神经包括面神经、副神经、腋神经和尺神经。持续时间为3秒,结果判断用第4或5波与第1波的波幅相比较,波幅衰竭15%以上为阳性。②单纤维肌电图(SFEMG)提示“颤抖”增宽,伴或不伴阻滞。


3.血清抗体检查 ①乙酰胆碱受体(AChR)抗体:为MG最常见的抗体,用放射免疫法(RIA)测得,全身型MG阳性率90%以上。有典型的临床表现且测得AChR抗体阳性,即可做出MG诊断。②骨骼肌特异性受体酪氨酸激酶(MuSK)抗体:见于AChR抗体阴性的全身型重症肌无力,用RIA法测得占3%~10%。有典型的临床表现且测得MuSK抗体阳性,即可做出MG诊断。③LRP4抗体:一般用酶联免疫法测得,国内尚无阳性率报道。④其他:抗横纹肌抗体,包括titin抗体、RyR抗体等,在伴有胸腺瘤的晚发型MG或对于药物治疗不敏感的MG中阳性率较高,对MG诊断无特异性,阳性提示对胸腺瘤进行筛查。


4.胸腺影像学检查 约20%合并胸腺瘤,约80%合并胸腺异常。MG症状可出现于胸腺异常发生之后和胸腺手术后。


诊断


出现典型临床表现并且新斯的明试验阳性,可以临床拟诊;如检测到相关抗体或有电生理异常,并除外其他神经肌肉病时可确诊。


1.临床表现 常见以上睑下垂、复视起病,肌无力分布于面部、球部、颈部、背部、四肢近端,具有晨轻暮重、疲劳不耐受,查体Jolly试验阳性。


2.新斯的明试验阳性


3.电生理 重复电刺激低频递减>15%,SFEMG见Jitter增宽、伴或不伴阻滞。


4.实验室检查 外周血中检测到AChR,MuSK或LRP4抗体之一。具有MG典型临床症状和体征,电生理/新斯的明试验/实验室检查三者有一条,临床上可诊断MG。并且需要除外其他诊断。


鉴别诊断


1.眼肌型MG鉴别 主要与累及眼外肌的各种疾病进行鉴别,如Miller-Fisher综合征、慢性进行性眼外肌麻痹(CPEO)、眼咽型肌营养不良(OPMD)、甲状腺相关眼病(TAO)、Meige综合征等。


(1)Miller-Fisher综合征 属于Guillain-Barré综合征变异型。表现为急性眼外肌麻痹;共济失调和腱反射消失;肌电图示神经传导速度减慢;脑脊液有蛋白-细胞分离现象,在部分病人可检测到GQ1b抗体。


(2)CPEO属 于线粒体脑肌病。表现为双侧进展性无波动性眼睑下垂、眼外肌麻痹,可伴近端肢体无力。肌电图示肌源性损害,少数患者可伴有周围神经传导速度减慢。血乳酸轻度增高,肌肉活检和基因检测有助于诊断。


(3)OPMD 属于进行性肌营养不良症。表现为无波动性的眼睑下垂,斜视明显,但无复视。肌电图示肌源性损害。血清肌酶轻度增高,肌肉活检和基因检测有助于诊断。


(4)Meige综合征 属于锥体外系疾病。表现为单侧或双侧眼睑痉挛、眼裂变小,伴有面、下颌和舌肌非节律性强直性痉挛。服用多巴胺受体拮抗剂或局部注射A型肉毒毒素治疗有效。


2.全身型MG鉴别 需与引起全身无力的其他疾病鉴别,如Lambert-Eaton综合征、多发性肌炎、代谢性肌病、肉毒素中毒等。


(1)Lambert-Eaton综合征:是免疫介导的、累及神经肌肉接头突触前膜疾病,表现为肢体近端无力、易疲劳,短暂用力后肌力增强,持续收缩后病态疲劳,伴有自主神经症状(口干、直立性低血压、胃肠道运动迟缓、瞳孔扩大等)。肌电图示低频重复电刺激可见波幅递减,高频重复电刺激可见波幅明显递增。多见于伴发小细胞肺癌,也见于其他肿瘤,可不伴发肿瘤。


(2)多发性肌炎:为多种原因导致的骨骼肌间质性炎性病变。表现为进行性加重的弛缓性肢体肌无力和疼痛。肌电图示肌源性损害。


(3)代谢性肌病:为肌肉代谢酶、脂质代谢或线粒体受损所致肌肉疾病。表现为弛缓性肢体肌无力,不能耐受疲劳,腱反射减低或消失,伴有其他器官受损。肌电图示肌源性损害。心肌酶正常或轻微升高、肌肉活检和基因检测有助于诊断。


(4)肉毒素中毒:由肉毒杆菌毒素累及神经肌肉接头突触前膜所致。表现为眼外肌麻痹、瞳孔扩大和对光反应迟钝,吞咽、构音、咀嚼无力,肢体对称性弛缓性瘫痪,可累及呼吸肌可伴有LEMS样的自主神经症状。


治疗


1.药物对症治疗胆碱酯酶抑制剂为治疗MG的一线药物,如溴吡斯的明,可作为初始治疗,也可长期用于症状控制。


2.免疫治疗

(1)糖皮质激素:为治疗MG的一线药物。口服药物常用为甲泼尼龙、醋酸泼尼松、醋酸泼尼松龙。以醋酸泼尼松为例(糖皮质激素剂量换算关系为:5mg醋酸泼尼松=4mg甲泼尼龙),目标剂量一般为0.75~1mg/(kg·d)晨顿服,症状缓解维持4周后缓慢减量。对于全身型或难治性重症肌无力,可予甲泼尼龙冲击治疗,起始剂量为500mg/d或1000mg/d静脉滴注,疗程5天后改口服。治疗应遵循个体化,过快减量可能导致病情反复。部分病人在服用激素后会出现病情一过性加重并有可能促发肌无力危象,因此,对肌无力危象和危象前期的病人慎用激素冲击疗法。


(2)硫唑嘌呤:是治疗MG的一线药物,一般与糖皮质激素联用,有助于减少糖皮质激素用量。建议从25mg/日,每天2次起,逐渐加量至100mg/日,每天2次。建议逐渐加量,并定期监测血常规、肝功能。常见的不良反应包括骨髓抑制、肝功能异常、脱发等,若出现WBC<3×109/L或ALT>正常值3倍以上,需停药。近10余年由于新的免疫抑制剂的应用,硫唑嘌呤在实际临床应用中已不再是一线地位。


(3)其他免疫抑制剂:如环磷酰胺、他克莫司、环孢素、吗替麦考酚、利妥昔单抗、依库珠单抗等,应用时应充分考虑适用人群和不良反应。


(4)肌无力危象的治疗:患者在病情任意阶段均可出现重症肌无力危象,诱因包括感染、药物、妊娠、疲劳等。出现危象时应积极人工辅助呼吸,加强护理,积极预防或控制肺部感染。血浆置换或免疫球蛋白冲击有效,在充分气道保护下,可考虑应用激素口服或静脉应用。


3.其他治疗

(1)胸腺手术:对于可疑胸腺瘤的患者应尽早行胸腺手术。胸腺手术后部分患者仍需接受长期规范的免疫治疗。对于药物反应不佳的全身型MG患者,胸腺切除术可能有效。一般选择胸腺手术的年龄为18岁以上。目前无证据表明MuSK患者进行胸腺切除术可获益。


(2)胸腺放射性治疗:对于胸腺瘤不能手术切除者,尤其是对药物治疗反应不好的全身型MG患者,可采用胸腺放射性治疗。


(3)其他治疗:对于轻症患者进行体重控制、适当活动限制,有助于病情控制。


4.注意事项 重症肌无力患者须在生活中避免使用能引起神经肌肉接头功能障碍的药物:包括部分抗感染药物(如氨基糖苷类抗生素等以及两性霉素等抗真菌药物),部分心血管药物(如利多卡因、奎尼丁、β受体拮抗剂、维拉帕米(异博定)等),部分抗癫痫药物(如苯妥英钠、乙琥胺等),部分抗精神病药物(如氯丙嗪、碳酸锂、地西泮、氯硝西泮等),部分麻醉药物(如吗啡、哌替啶(杜冷丁)等),部分抗风湿药物(如青霉胺、氯喹等)。其他注意事项包括:禁用肥皂水灌肠;注意休息、保暖;避免劳累、受凉、感冒、情绪波动等。


5.并发症的治疗患者长期应用糖皮质激素,应注意类固醇肌病,补充钙剂和双磷酸盐类药物预防骨质疏松,使用抗酸类药物预防胃肠道并发症。长期服用糖皮质激素可引起食量增加、体重增加、向心性肥胖、血压升高、血糖升高、白内障、青光眼、内分泌功能紊乱、精神障碍、骨质疏松、股骨头坏死、消化道症状等,应引起高度重视,提倡多科协作。


诊疗流程(图 32-1)


2022-02-11_155400.jpg

图 32-1 重症肌无力(MG)诊疗流程图

缩写:AChR.乙酰胆碱受体;MuSK.骨骼肌特异性激酶酪氨酸受体,RNS.重复频率电刺激


参考文献(略)

来源:国家卫健委《罕见病诊疗指南(2019年版)》

200 评论

查看更多