专家访谈

在临床实践中，曲妥珠单抗经治后进展的HER2阳性晚期乳腺癌患者并不少见。目前最突出的临床痛点，在于无法针对个体患者的耐药机制实现精准诊疗。具体而言，一线治疗失败后，耐药的确切驱动因素尚缺乏明确阐释，致使临床难以据此进行有效的生物标志物分层，亦无法给出清晰的后续用药推荐。

既有研究已揭示多种耐药相关机制，涵盖胞内信号通路异常、胞外靶点表达改变及结构性耐药等维度。例如，PI3K-AKT-mTOR通路突变可通过旁路激活参与胞内耐药，即便有效阻断HER2通路，亦未必能遏制肿瘤进展。尽管此类异常可通过检测识别，但检出后能否实施有效靶向干预，仍是悬而未决的问题。此外，p95HER2等部分已知胞内信号改变所致耐药，目前仍缺乏有效的应对策略。

从胞外机制观之，肿瘤在药物选择压力下可寻求替代性生存途径。患者基线时即存在HER2表达异质性的肿瘤细胞亚群，经曲妥珠单抗基础治疗后，HER2高表达克隆受抑，而HER2低表达或超低表达克隆得以逃逸并扩增，进而形成耐药。同时，大分子单抗因难以有效透过血脑屏障，临床常见颅外病灶控制良好而中枢神经系统新发转移灶显现的困境。

综上，核心瓶颈在于：临床无法精准判定每位患者的耐药主因，亦难以据此优化后线方案。在T-DXd问世前，针对曲妥珠单抗耐药人群曾开展多种探索。在单纯靶向治疗年代，常采用“曲妥珠单抗跨线+更换化疗搭档”策略，该策略虽可延长无进展生存（PFS）期，但未能转化为总生存（OS）获益。酪氨酸激酶抑制剂（TKI）时代，拉帕替尼对部分耐药患者有效，吡咯替尼等新一代TKI进一步提升了疗效；上一代ADC药物恩美曲妥珠单抗（T-DM1）较拉帕替尼亦具优势，其二线治疗PFS期约9.6个月，吡咯替尼二线PFS期约12个月。总体而言，上述药物虽不断尝试填补后线空白，但疗效提升有限，且临床难以区分TKI与T-DM1的适宜人群。

T-DXd的上市，显著改写了H耐药后HER2阳性晚期乳腺癌的整体治疗格局。从作用机制层面，其独特设计可部分克服前述胞内、胞外及结构性耐药问题。临床研究证实，无论PI3K-AKT-mTOR通路突变状态如何，T-DXd较T-DM1均能提升疗效并延长PFS期；对HER2低表达人群同样有效。尤为值得关注的是，针对临床棘手的中枢神经系统转移（包括脑实质及脑膜转移），T-DXd亦展现出确切的颅内抗肿瘤活性，实现颅内外病灶的同步覆盖。

基于上述机制优势，DESTINY-Breast03（DB-03）研究的卓越结果便具充分逻辑基础。该研究中，T-DXd二线治疗PFS期达28.8个月，较既往二线方案约12个月的PFS期实现颠覆性倍增；客观缓解率高达78.5%，即近八成患者获得肿瘤缓解。虽不能断言T-DXd已彻底解决所有问题，但其确为绝大多数H耐药患者带来了显著临床获益。

随着以HER2为靶点的ADC药物不断涌现，且各具差异化设计（抗体、连接子、载荷的“积木式”组合），如何在后线治疗中优化排兵布阵，已成为现实而紧迫的课题。若认可T-DXd当前的核心二线地位，则其他已上市或在研HER2-ADC的临床定位值得深思。近期，SHR-A1811的HORIZON-Breast01（HB-01）研究报告其二线PFS期达30.6个月，初步具备与T-DXd竞争二线治疗地位的可能性。然而，两者间头对头比较尚缺乏直接证据，其相对优劣有待真实世界数据或前瞻性随机对照研究予以阐明。

展望未来，ADC药物间可能呈现类似化疗药物序贯使用的模式。正如微管抑制剂与抗代谢类药物可序贯转换，不同ADC即便靶点相同，若载荷各异，理论上可通过更换载荷实现序贯；即使抗体与载荷相同而连接子不同，亦可能产生差异化疗效。更进一步，不同连接子可能赋予药物不同的器官分布倾向，从而为特定部位转移（如肝、肺）患者提供更具针对性的选择，此方向值得从药物设计原理角度深入探索。

在现有ADC基础上，联合治疗亦是重要研究方向。此处所指并非ADC联合ADC，而是基于各ADC的毒性谱与机制特征，选择毒性不叠加、疗效可能协同的药物进行联合。例如，DB-09研究中ADC联合帕妥珠单抗已展示出卓越疗效与可管理的安全性，值得临床推广。未来可探索ADC联合小分子TKI或贝伐珠单抗，亦可拓展至联合内分泌治疗、化疗或PI3K-AKT-mTOR通路抑制剂等，以丰富临床可选策略。但联合治疗的首要前提是避免不良反应叠加——一旦毒性累积，患者或因无法耐受而提前停药，治疗持续性受损。因此，应在可耐受前提下，依据不同ADC的药物学特征，审慎探索其在HER2阳性晚期乳腺癌各治疗阶段的最佳应用时机。

区分原发耐药与继发耐药，其底层逻辑在于判断患者是否仍适宜继续接受以曲妥珠单抗为基础的抗HER2治疗。原发耐药通常提示原有路径难以为继，需切换作用机制迥异的方案。

然而，T-DXd的出现使这一区分的重要性相对弱化。DB-03研究纳入了包括一线治疗失败在内的多种类型患者，结果提示T-DXd在各亚组中均表现优异，优于既往标准。DESTINY-Breast09（DB-09）研究亦纳入了辅助治疗阶段曲妥珠单抗后无病间期（DFI）>6个月且<12个月的患者（传统视为原发耐药人群），结果显示T-DXd同样优化了此类患者的治疗选择。

但在真实临床中，原发与继发耐药患者的心理预期和治疗诉求仍存在显著差异。CLEOPATRA研究显示，THP方案（曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛）一线PFS期达18.7个月，部分患者可维持更长时间；DB-09研究中，对照组THP方案在激素受体阳性患者中允许内分泌维持治疗，PFS更长达26.9个月。由此可见，一线双靶治疗已能带来较长缓解期。对于前线治疗获得长期获益后出现继发耐药的患者，其对后线治疗的持续时间期望较高，若新方案仅能维持不足一年，部分患者可能满意度较低；同时，其不良反应耐受意愿及剂量调整配合度亦受前线治疗体验影响。

原发耐药患者则因经历过肿瘤快速进展，往往更关注新方案能否迅速缩瘤、尽早达到缓解，即更重视客观缓解率。若二线方案无法提供快速且深度的应答，患者可能难以接受后续多线治疗。此外，生活质量维护、经济承受能力等现实因素，亦显著影响治疗决策和依从性。因此，治疗前应充分沟通，将患者合并症、脏器功能基础、心理状态、经济条件及个体化需求与循证医学证据有机结合，方可制定最契合患者的综合方案，确保治疗持续性与最终获益。

曲妥珠单抗治疗失败的HER2阳性晚期乳腺癌，正迎来以新型ADC为核心的格局重塑。T-DXd凭借机制创新与确凿循证数据，已成为该领域后线治疗的重要支柱；SHR-A1811等新兴ADC亦展现出有力竞争潜力。未来，ADC间的序贯策略、联合治疗探索，以及基于耐药机制、患者特征与生活质量的个体化决策，将成为进一步优化预后的关键方向。陈文艳教授最后强调，临床决策需在循证基础上，兼顾患者的多维度需求，方能真正实现“以患者为中心”的精准治疗愿景。

专家简介

 陈文艳 教授

 南昌市人民医院

南昌市人民医院乳腺内科科主任

中国临床肿瘤学会乳腺癌专委会委员

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员

中国抗癌协会乳腺肿瘤整合康复专委会常委

江西省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员

长江学术带乳腺联盟副主委

中国医药教育协会乳腺疾病规范化诊治江西培训基地候任主委

江西抗癌协会乳腺癌专委会青委会主委      

中国医药教育协会乳腺疾病专委会乳腺癌多学科诊疗学组副主委

江西省研究型医院学会乳腺肿瘤分会副主委

审阅 | 南昌市人民医院 陈文艳

整理 | 中国医学论坛报社 沈靖茹 黄琳琳