关键词：糖尿病肾脏疾病；快速进展型糖尿病肾病;血尿；新月体

关于糖尿病肾病、DKD、糖尿病合并CKD定义

目前国内外糖尿病患者出现肾脏损伤存在3个不同的疾病名称，即糖尿病肾病（DN）、DKD、糖尿病合并CKD。

德国汉堡病理学家Paul Kimmelstiel首次在2型糖尿病患者尸检的肾组织中发现肾小球系膜区非细胞的基质成分显著扩张结节这一特殊的结节性毛细血管间肾小球硬化现象，之后Clifford Wilson第一次使用DN名称，因此，人们将糖尿病肾组织这一特殊的病理学现象命名为Kimmelstiel-wilson结节，简称KW结节，并作为DN的特征性病理学改变。可见，DN原意是指糖尿病导致的肾脏病理学损伤，临床多以尿白蛋白与尿肌酐排泄率（UACR）增高（≥30 mg/g）为诊断标准。除KW结节外，DN主要病理学变化还包括肾小球基底膜增厚、系膜增生，小管及肾脏血管损伤等。

但在临床实践中，部分2型糖尿病患者在缺乏显著蛋白尿的情况下，也可表现出糖尿病特有的肾脏病理学改变与肾功能下降，即所谓“正常白蛋白尿糖尿病肾脏疾病（NADKD）”。2021年中华医学会肾脏病分会组织制定的《糖尿病肾脏疾病临床诊疗中国指南》中指出其诊断要点包括：6个月内至少两次尿液检查UACR<30 mg/g，但估算肾小球滤过率（eGFR）<60 mL/（min·1.73 m²），或肾脏活检符合DKD病理学改变。NADKD的发病率报道不一，近年来1型和2型糖尿病患者中NADKD的发生率不断升高。NADKD的肾脏病理学变化类似于高血压肾硬化，除典型的DKD肾小球病变外，间质和血管病变更为常见。其发生机制尚不完全清楚，可能与对肾素-血管紧张素阻滞剂的良好反应、年龄以及遗传有关。

最近有研究探讨了糖尿病肾病患者中正常白蛋白尿与中度增加白蛋白尿患者的代谢差异，发现后者的脂肪酸代谢、糖异生、三羧酸循环等代谢途径更为紊乱。在慢性肾病患者中，即使在正常白蛋白尿范围内，较高的白蛋白尿水平也与慢性肾病进展风险的线性增加相关，提示蛋白尿在疾病发展中的作用。

此外，另一项研究发现2型糖尿病患者中血清LC3-Ⅱ水平随着尿白蛋白排泄增加和肾功能损害而升高，可能成为区分白蛋白尿与正常白蛋白尿DKD的生物标志物。总之，NADKD是一种常见的非经典表型DKD，其临床病理学、发病机制、防治策略仍有待进一步探讨。

由于早年DN临床诊断主要依据UACR，特别是早期诊断，较少依赖肾活检或肾功能下降。因此2007年美国肾脏病基金会（NKF）和改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）建议将DN更名为DKD。具体定义为糖尿病患者尿白蛋白肌酐比值≥30 mg/g和（或）eGFR<60 mL/（min‧1.73 m²）并持续超过3个月，同时排除其他病因即可诊断DKD。可见DKD较DN涵盖了更广泛的糖尿病相关肾脏病变。同时，DKD诊断标准强调了尿白蛋白排泄率和eGFR降低两者在DKD诊断中的重要性，提高了疾病诊断率。目前DKD诊断名称正逐步被国内外肾脏病与内分泌专业认可，许多国内外相关指南与专家共识均将DKD正式作为疾病名称。然而，与肾活检相比，DKD临床诊断仍欠精准。

值得注意的是，在临床实际工作中，非糖尿病肾脏疾病（NDKD）有时与DKD也常有并存，一般需要肾活检才能鉴别诊断。因此，2021年中华医学会肾脏病学分会组织制定的《糖尿病肾脏疾病临床诊疗中国指南》推荐肾活检为诊断DKD的“金指标”，同时也是鉴别NDKD的重要手段。笔者中心对279例合并CKD并临床诊断为DKD的糖尿病患者进行肾活检，发现37%为DKD，39%为NDKD，24%为DKD合并NDKD，与既往报道相似。队列观察研究结果提示，NDKD患者多见于糖尿病病程短、无冠状动脉疾病和糖尿病视网膜病变的患者。NDKD的常见病理学类型为IgA肾病或膜性肾病，而近期急性肾小管间质性肾炎在糖尿病患者中的患病率可能呈上升趋势。

另一方面，以蛋白尿排泄量低为依据诊断DN需要谨慎，以防将DN合并NDKD患者全部归因于DN。因此及时鉴别DKD是否合并NDKD非常重要，因为后者具有可治疗性，如延误诊断可能加速肾功能不全的进展。因此，笔者建议在没有肾活检结果的情况下，以下情况需考虑NDKD：

总之，糖尿病导致肾脏损伤是一个漫长的过程，一般需要10~15年。故对于糖尿病患者突然出现肾脏损伤，表现为突发大量蛋白尿、快速肾功能下降等时应尽量完善肾活检，以明确诊断，酌情制定适当的治疗方案。

由于肾活检具有侵入性，有一定的适应证与禁忌证，故并不适用于所有患者糖尿病合并CKD患者。加之，临床上部分糖尿病患者即使缺乏典型DKD病理学变化也可出现肾功能下降和蛋白尿。因此，最近国外有学者对糖尿病出现CKD患者提出新的诊断名称：糖尿病合并CKD（DM in CKD or DM with CKD）。它是指糖尿病合并所有类型CKD，包括肾血管硬化、梗阻性肾病等非糖尿病所致的肾损伤。笔者认为这个新定义较DKD诊断在没有肾活检的情况下，更加符合临床实际情况，DM in CKD实际上包括糖尿病导致的肾脏损伤即DKD，也可能包含糖尿病患者合并其他所有原因出现的CKD。此疾病名称对新药研发治疗糖尿病合并CKD可能有所裨益。目前国际大量RCT的临床药物观察已正式使用此病名，基于研究结果，2022年KDIGO指南正式以糖尿病合并CKD疾病名称发布了DKD诊疗指南并更新了诊疗相关建议。值得临床关注，并提高认识。

鉴于目前糖尿病患者出现CKD后疾病命名的复杂性，2023年中国中西医结合学会、中华中医药学会、中华医学会联合制定了《糖尿病肾脏疾病中西医结合诊疗指南》（未正式发表）首次明确指出了它们的相关定义：

快速进展型糖尿病肾病（RPDN）

2013年KDIGO指南将快速进展型肾脏病被定义为eGFR持续下降速率超过每年5 mL/（min‧1.73 m²），但需排除感染、梗阻、药物等急性肾损伤（AKI）病因以及肾动脉狭窄等病变。一般而言，2型糖尿病患者eGFR中位数每年降低1.5~4 mL/（min‧1.73 m²）。但由于少数糖尿病患者肾功能在疾病早期或晚期快速下降，故最近国内外有学者将糖尿病患者eGFR持续下降速率>5 mL/（min‧1.73 m²），且排除上述因素的患者称为RPDN。该名称的提出主要基于美国Joslin kidney study研究。该研究发现DKD患者肾功能下降呈正态分布，某些患者肾功能下降缓慢，而有些患者下降迅速，并将其称为RPDN，具体定义为糖尿病患者eGFR持续下降每年>7 mL/（min‧1.73 m²）或>4%/年。笔者认为提出这一名称比较符合临床实际情况。

另外，有研究发现RPDN可分为早期持续进展（即在DKD患者肾功能正常时出现的eGFR持续下降）和晚期持续进展[即在DKD患者eGFR低于60 mL/（min‧1.73 m²）后出现的eGFR持续下降]。根据笔者单位统计的资料，RPDN发生率在门诊病例统计中占DKD患者6.16%，住院患者DKD中占20.81%（资料未发表）。RPDN的危险因素包括高龄、脂肪积累、高血压、白蛋白尿和贫血等。

病理学方面，RPDN主要表现有KW结节、新月体形成、间质纤维化等提示肾脏结构损伤，与快速进展相关。RPDN患者血清肿瘤坏死因子受体1（tumor necrosis factor receptor 1）、肾脏损伤分子1（kidney injury molecule 1）水平升高，及成纤维细胞生长因子20（fibroblast growth factor 20）、血管生成素1（angiopoietin 1）和肿瘤坏死因子配体超家族成员12（recombinant tumor necrosis factor ligand superfamily member 12）水平降低，反映了肾脏炎症、纤维化及修复机制的激活与受损，及时检测上述指标可能有助于早期识别RPDN。有研究报道RPDN无事件生存率低。因此，RPDN预后较长。目前RPDN机制尚不清，特异性预防与干预措施值得进一步深入研究。

DKD合并血尿

在DKD临床诊断过程中，一般认为如患者出现“活动性”血尿（尿变异型红细胞≥80%，红细胞管型和棘形红细胞≥5%）多是合并了NDKD。因此，经常将活动性血尿作为鉴别DKD与NDKD的一个重要指标。目前国内外相关共识与指南均指出，糖尿病患者如出现活动性血尿，建议行肾活检以资鉴别。实际上，部分DKD患者也可发生血尿，甚至活动性血尿。日本一项1981年6月至2014年12月肾活检证实的DKD的回顾性队列研究发现397例DKD患者中91例（22.9%）有血尿，血尿组肾脏存活率明显低于无血尿组。另外，我国刘芳团队发现261DKD患者113病例存在血尿，血尿组患者通常有明显的蛋白尿，间质炎症比无血尿组严重，且各组间的肾小球动脉透明化、间质纤维化和肾小管萎缩程度相当。

在预后分析中，血尿与进展ESRD较高风险相关。在调整性别、年龄、糖尿病病程、血清葡萄糖水平、高血压、胆固醇、eGFR和尿蛋白排泄量等混杂因素后，血尿仍是一个独立的预测因素，尤其是在早期DN患者和男性患者。提示DKD合并血尿患者较无血尿病情可能更严重，血尿可作为预测预后的重要指标。在机制方面，DKD血尿可能与肾小球滤过屏障功能障碍，包括基底膜增厚破坏，以及新月体等相关。有研究发现DKD新月体中的纤维蛋白帽可造成毛细血管壁的压力增加，导致血管壁破裂，血管内容物如红细胞溢出产生血尿。因此，当DKD患者出现血尿，除可能合并NDKD外，血尿也可能是DKD患者肾脏严重损伤的一个表现，值得关注，有条件单位建议行肾活检以明确诊断。

DKD新月体

临床上肾脏病理学新月体常见于免疫相关肾小球肾炎，但少数DKD患者肾组织活检也可发现新月体。DKD新月体最早于1975年Elfenbein等首次描述，其后，2018年Mottl等将其命名为“毛细血管外细胞增生”。2020年Nunes等通过动物模型观察到高糖高脂饮食诱导的糖尿病前期大鼠肾脏中出现毛细血管外细胞增殖，与新月体病变相似，提出新月体可能是DKD的早期变化。2022年笔者团队一项研究中，在155例DKD病例观察到20例（约13%）存在新月体，其个数通常少于50%的肾小球数，很少超过50%。而且细胞性、细胞纤维性、纤维性新月体均可存在。炎症新月体的特点是存在肾小球基底膜（GBM）断裂、炎性细胞浸润、Bowman有纤维蛋白浸润、小管上皮细胞增生等。而DKD新月体一般则无GBM断裂，无炎细胞浸润等。笔者的研究结果提示，DKD有新月体较无新月体患者血肌酐及尿蛋白水平更高，KW结节、节段性硬化、系膜溶解等病理学改变更重。

通过Cox回归分析和Meta分析新月体是DKD进展的独立危险因素，近期另一中心的回顾性研究也获得同样的结论。然而，目前DKD患者肾脏病理学检查出现新月体的机制尚不清，有学者观察DKD新月体主要由肾小球壁上皮细胞（PECs）和足细胞组成，没有GBM破裂，且新月体中有一小部分细胞同时表达claudin 1和nephrin，但在炎性新月体细胞中未见。因此DKD新月体可能是受损肾小球壁层上皮细胞转分化为足细胞进行自我修复的过程中形成的。提示DKD患者肾小球受损后，肾小球上皮细胞可能经历了一种转分化过程，而这一过程并不依赖于肾小球基底膜的破裂。当然，目前对于DKD新月体的认识与管理仍需进一步加强。

总之，临床医师在临床诊疗过程中，需要进一步加深对DN、DKD、糖尿病合并CKD三种不同称谓疾病的认识。DN是经典定义，需经肾活检确诊；DKD可作为首选定义，目前广泛使用；糖尿病合并CKD是最新定义，指糖尿病患者合并所有类型CKD，包括肾血管硬化、梗阻性肾病等非糖尿病引起的CKD。另外，对RPDN、DKD患者出现血尿问题及肾脏病理组织活检出现新月体形成等几个临床特殊性问题应予以高度关注并仔细分析，既要防止DKD与非DKD的误诊，又要防止DKD漏诊。同时，针对上述特殊问题，应加强内分泌科、肾脏科等多学科合作，制定有效的预防干预措施，以提高DKD的综合精准诊疗水平。另外，目前DKD患者表现为RPDN、血尿和新月体等问题，其机制尚未完全阐明。例如：RPDN患者是否存在遗传背景或患者异质性；哪些因素促进其快速进展；血尿发生与肾脏结构超微结构的关系如何；其与新月体是否有必要进行特殊干预。相信随着临床与基础研究的进展及认识的不断更新，这些值得关注的临床问题将会获得进一步解决，从而实现优化的个体化DKD治疗方案，患者预后也将获得进一步改善。

参考文献（略）

来源：中国实用内科杂志（ID：zgsynkzz）