壹生资讯-跟着国家队探秘靶点丨EZH1/2靶点介绍

您已通过HCP身份认证和信息审核

(

跟着国家队探秘靶点丨EZH1/2靶点介绍

2024-04-24作者：论坛报晶资讯

非原创

EZH2及其高度相关的同源基因EZH1被认为是表观遗传沉默因子，它们作为多梳抑制性复合体2（PRC2）的核心成分，在细胞的生长和分化中起着关键作用。EZH1和EZH2在人类恶性肿瘤中起作用，这两个基因的变化与人类恶性肿瘤的转化有关。抑制EZH1/2已被证明可导致人类肿瘤的消退，并已在临床前和多个临床试验中进行了研究和评估。因此，EZH1/2在靶向治疗中具有重要意义。

一、肿瘤学中的EZH1

EZH1基因在肿瘤中的异常

在常见肿瘤中， EZH1的表达低于正常组，只有少数肿瘤高表达。EZH1在套细胞淋巴瘤、乳腺癌、T细胞淋巴瘤和胃癌、肝细胞癌以及胆管细胞癌观察到高表达，而突变主要为滤泡型甲状腺肿瘤。

EZH1在肿瘤发生、发展和治疗中的生物学作用

EZH1的过度表达与抑制细胞凋亡蛋白和诱导细胞周期蛋白有关。抑制细胞凋亡过程但促进细胞周期蛋白的表达可导致细胞不受控制的增殖，即癌变，提示EZH1与肿瘤生长之间存在联系。

此外，由于EZH2基因的突变或肿瘤细胞中EZH2特异性抑制剂的治疗后，EZH1的代偿作用将在很大程度上被激发，从而也可以维持一个良好的肿瘤发展环境。

总体而言，EZH1在大多数肿瘤中的作用主要是维持H3K27me3的水平，以确保在EZH2失活或耗尽的情况下转录沉默模式的正常功能。因此，为了最大限度地发挥EZH2小分子抑制剂的作用，即要完全抑制EZH2的功能，又要抑制EZH1的代偿作用。

二、肿瘤学中的EZH2

EZH2基因在肿瘤中的异常表达

通常情况下，EZH2在大多数人类实体肿瘤中过表达。EZH2的低表达或突变在血液肿瘤中更为常见。研究表明，在超过20%的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和7%的滤泡性淋巴瘤（FL）中，已经检测到EZH2酪氨酸641位的功能性获得突变（Y641N和Y641F) ，但在实体瘤中很少发现。

EZH2在肿瘤发生、发展和治疗中的生物学作用

EZH2主要参与癌细胞增殖和侵袭的增加。例如，EZH2水平升高通常与细胞周期停滞抑制、凋亡和自噬抑制、肿瘤细胞侵袭和迁移能力增强有关。

具体地说，EZH2在肝细胞癌、非小细胞肺癌和套细胞淋巴瘤中的高表达被发现抑制自噬、细胞周期停滞和细胞凋亡。EZH2被报道在脑瘤、鼻咽癌、葡萄膜黑色素瘤、肾透明细胞癌中诱导了细胞侵袭和迁移。此外，在结直肠癌中发现了细胞干性的调节。

三、关于EZH1/2抑制剂

2022年9月26日，第一三共宣布，日本厚生劳动省（MHLW）已经批准了Ezharmia（valemetostat）的上市申请，这是全球第一个获得监管批准的EZH1/EZH2双重抑制剂，用于治疗复发或难治性成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATL)。ATL是一种罕见的侵袭性外周T细胞淋巴瘤（PTCL），在日本部分地区和其他地区发病率较高；目前，复发或难治性ALT患者除了强化化疗外几乎没有其他选择，预后不佳。关键II期研究的数据显示，valemetostat在先前接受过治疗的患者中表现出48%的客观反应率；在20%的患者中观察到完全反应，在28%的患者中观察到部分反应。对于日本患有侵袭性ATL亚型的患者，中位总生存期长达12个月。

来源：北京大学肿瘤医院消化内科

200 评论

知情同意书

跟着国家队探秘靶点丨EZH1/2靶点介绍

热门资讯

关于我们

中国医学论坛报微信矩阵

助力乡村振兴帮扶行动

友情链接