2026年3月25日，由中山大学肿瘤防治中心张力教授团队牵头开展的“奥希替尼联合卡铂、培美曲塞对比奥希替尼单药一线治疗EGFR伴TP53共突变的晚期非鳞非小细胞肺癌多中心、随机、对照III期临床研究（TOP）”在欧洲肺癌大会（ELCC）发布。该研究聚焦EGFR伴TP53共突变这一难治亚群，一线使用奥希替尼联合化疗交出了中位无进展生存期 34.0个月的突破性答卷，不仅刷新了该特定人群的生存纪录，更标志着EGFR突变晚期非小细胞肺癌一线治疗正式迈入由“分子风险分层”驱动的精准诊疗新时代。

在表皮生长因子受体（EGFR）突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗步入“联合增强”时代的背景下，全人群中位无进展生存期（PFS）已跨越25个月。然而，这种生存获益伴随着治疗毒性增加、给药模式复杂化及医疗成本攀升等挑战。这些现实问题提示，“All-comer”模式并非获益-风险比的最优解。

自2019年以来，EGFR突变非小细胞肺癌的治疗范式经历深刻变革。虽然联合方案显著提升了生存获益，但其普遍应用仍面临挑战：FLAURA2和MARIPOSA研究显示，联合治疗组3级及以上不良事件（AE）发生率分别高达64%和75%。这种获益-风险比的权衡引发了临床广泛思考：是不是所有患者都需要“高强度”的一线联合治疗。

TP53共突变是EGFR突变晚期非小细胞肺癌中最常见的伴随突变，发生率高达40%–60%。临床证据表明，在EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者中，伴TP53共突变者预后更差：TP53野生型患者接受EGFR-TKI单药治疗的中位无进展生存期通常可达18–20个月，而共突变患者仅为12–16个月。尽管回顾性亚组分析提示联合方案在TP53共突变人群中显示出更优的疗效趋势，但仍亟需前瞻性、高证据等级的随机对照试验进一步验证。

TOP 研究是首个针对EGFR伴TP53共突变亚群的随机、对照、多中心III期临床研究，核心突破在于其基于“分子风险分层”的精准入组策略。该研究摒弃了传统的“All-comer”入组模式，首次前瞻性地将TP53状态作为一线决策的关键分层依据，旨在将EGFR突变的治疗由单一基因驱动模式，推向基于多基因共突变的风险分层的精准治疗新阶段。

研究共入组了294例初治的EGFR伴TP53共突变的非小细胞肺癌患者，按 1:1 比例随机分配至两组：

联合治疗组： 奥希替尼（80 mg qd）联合培美曲塞（500 mg/m²）及卡铂（AUC=5），每3周一次，共4个周期；随后接受奥希替尼联合培美曲塞的维持治疗。

单药对照组：奥希替尼（80 mg qd）单药治疗。

研究的主要终点为研究者评估的无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、安全性及生活质量等。

截至2025年11月11日，TOP研究呈现了极具临床意义的疗效差异：

联合组对比单药组的中位无进展生存期分别为 34.0个月 对 15.6个月。HR=0.44（95% CI: 0.32–0.60；P<0.001），联合方案使疾病进展或死亡风险降低了56%。

中位缓解持续时间同样实现翻倍（32.7个月对15.3个月），联合组客观缓解率达到82.9%。这提示联合方案不仅提高了客观缓解率，更显著延长了患者的深度获益时间。

虽然目前总生存期（OS）数据尚未成熟（成熟度30.6%），但联合组已展现出明显的生存获益趋势：中位总生存期为48.4个月对36.5个月(HR=0.57，95%CI:0.38–0.88)。

安全性方面，联合组3级及以上治疗相关不良事件（TRAE）发生率为62.4%，显著高于单药组的14.9%，主要来自化疗相关的血液性毒性。生活质量（QoL）评估显示，联合组在全球健康状态评分的下降速度更快。

这一数据再次印证了基于分子风险分层指导下的精准诊疗价值。TP53共突变患者具有明确的强化治疗指征，34.0个月的无进展生存期突破确立了联合方案作为该高危人群一线治疗的优选地位；相对而言，TP53野生型患者则能通过单药方案，在保障疗效的同时实现风险最小化。

TOP研究的价值不仅在于生存数据的刷新，更在于治疗的“强度”应与“风险”精准对标。

1.从“预后标签”到“分层依据”：TP53共突变从一个被动的预后指标，转变为指导一线强化治疗的主动决策依据。

2.“分而治之”的精准策略：TOP研究直面联合治疗时代的临床难题：如何在显著生存获益与毒性负荷间寻找最优解。研究结果有力支持了基于风险分层的诊疗逻辑：针对TP53共突变等高危人群实施“强化联合”的加法，以突破生存瓶颈；而针对低危人群，则建议维持“单药稳健”的减法，以实现获益与风险的最佳平衡。

3.开启分子风险分层驱动的精准化治疗：TOP研究为EGFR突变非小细胞肺癌的精准治疗提供了最高级别的循证医学依据，未来一线诊疗策略有望基于分层评估进一步优化。

通讯员丨中山大学肿瘤防治中心 郑敏珊 陈鋆 文朝阳 周昕熙