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第34期研究生园地，由首都医科大学附属北京天坛医院神经病学在读硕士周宏宇与大家分享于2020年9月1日在线发表于Circulation上的“Comparison Between Ticagrelor and Clopidogrel in Elderly Patients with an Acute Coronary Syndrome: Insights from the SWEDEHEART Registry”一文。
研究背景
2009年PLATO（PLATelet inhibition and patient Outcomes）研究发表以后，欧洲与美国的急性冠状动脉综合征治疗指南一致建议除存在禁忌证外，应用阿司匹林联合替格瑞洛而非氯吡格雷治疗。在PLATO试验中，替格瑞洛组主要终点事件（包括血管源性死亡、心肌梗死或卒中）风险较氯吡格雷组明显降低，但非冠状动脉旁路移植术（coronary artery by-pass grafting, CABG）相关性出血事件风险显著增加（替格瑞洛4.5％ vs 氯吡格雷3.8％）。
年龄是出血风险增加的常见危险因素之一。PLATO研究中位年龄62岁，相较于临床实践中接受治疗的患者年轻10～12岁。考虑到现实生活中老年患者更为常见，其合并症更多，出血相关性危险因素也更多，因此，在临床实践中采用更为有效的抗血小板治疗或可导致更高的出血风险。实际上，近年来出血事件有所增加，出院后第一年内有4.8％的患者发生出血事件，同时死亡率并未下降。缺血性事件的减少与出血风险增加之间的冲突对老年患者并无益处。
本研究旨在比较80岁以上急性冠状动脉综合征患者使用替格瑞洛或氯吡格雷的临床结局。
研究方法
SWEDEHEART研究是一项全国性登记研究，目前所有可提供急性心脏病救治服务的72家瑞典医院均参与其中。纳入自2010年1月1日至2017年12月31日期间年龄≥80岁、首次发生急性冠状动脉综合征且出院时存活的患者。排除既往因心梗口服氯吡格雷或替格瑞洛、需直接口服抗凝剂或维生素K拮抗剂、既往有出血史、院内严重出血史（需要输血或手术）、血红蛋白<100 g/L（<10 g/dL）、不适合接受更有效的抗血小板药物治疗的患者。收集患者基线特征、入院用药、院内治疗、并发症和出院用药等100余项变量数据。对主要结局进行单独和联合分析，包括出院后1年内发生的死亡、复发心肌梗死、卒中和出血。
本研究的统计学方法主要分为四个步骤：①应用基于链式方程的多重插补法（Multiple imputation by chained equations, MICE）补充肌酐的缺失值；②使用逆概率处理加权法（Inverse probability of treatment weighting, IPTW）调整两组间选择偏移，再进行加权Cox回归分析；③通过Boostrap检验标准误差；④敏感性分析：分别在年龄≤80岁的患者、删除缺失值的年龄≥80岁的患者中进行步骤①~③，及对年龄≥80岁的患者应用Fine and Gray Models进行竞争风险分析（MICE与Fine and Gray Models的讲解可参见既往推送，详见下图信息）。
研究结果
本研究共纳入14,005名年龄≥80岁的患者，8434名（60.2％）患者服用氯吡格雷，5571名（39.8%）患者服用替格瑞洛。在2010～2017年期间，替格瑞洛的使用率从0％增加到72.5％（Figure 1）。
Figure 1. Temporal use of clopidogrel and ticagrelor in elderly patients
服用替格瑞洛的患者更年轻、合并症较少。经IPTW调整后，两组间基线特征达到平衡（Table 1）。
补充缺失值后经IPTW Cox回归分析发现，与氯吡格雷治疗组相较，替格瑞洛治疗组的联合缺血性结局和联合缺血性/出血性结局风险均无显著降低。替格瑞洛治疗组复发心梗风险降低20%（HR 0.80; 95％CI 0.70-0.92），卒中风险降低28%（HR 0.72; 95％CI 0.56-0.93），死亡风险增加17%（HR 1.17; 95％CI 1.03-1.32），因出血再次入院的风险增加48%（HR 1.48; 95％CI 1.25-1.76）（Table 2）。
竞争风险分析也显示相似的关联（Figure 2）。
Figure 2. Events in the first year following discharge. Cumulative incidence for one imputed dataset after inverse probability of treatment weights (without accounting for the competing risk of death). A) Death, myocardial infarction or stroke; B) Death, myocardial infarction, stroke, or readmission for bleeding; C) Myocardial infarction; D) Stroke; E) Death; F) Readmission for bleeding
在完整病例（删除缺失值）分析中，经IPTW校正的Cox回归分析结果也与主分析一致（Supplemental Table 3）。
在年龄≤80岁的患者中，使用氯吡格雷治疗的患者占比38.2％（n = 22415），使用替格瑞洛治疗的患者占比61.8％（n = 36256）。IPTW对年龄≤80岁的完整病例分析结果显示，替格瑞洛组复发心梗风险降低18％（HR 0.82; 95％CI 0.75-0.91），卒中风险降低18％（HR 0.82; 95％CI 0.60-0.98），死亡风险降低15％ （HR 0.85; 95％CI 0.76-0.96），但出血风险增加32％（HR 1.32; 95％CI 1.18-1.47）。联合缺血性结局风险降低17％（HR 0.83; 95％CI 0.77-0.89），联合缺血性/出血性结局无显著差异（HR 0.95; 95％CI 0.89-1.01）（Supplemental Table V）。
研究结论
替格瑞洛在80岁以上急性冠脉综合征患者中应谨慎使用，其可能与死亡和出血风险增加有关。有必要进行随机对照试验以研究强效抗血小板药物对老年人群的影响。
该研究的临床意义是什么？
PLATO研究促进了替格瑞洛的大范围临床应用，但其中仍有一个“危险点”值得关注，即非CABG患者服用替格瑞洛出血增加。年龄是出血增加的常见危险因素。在PLATO研究中，中位年龄是62岁，2009年另一项抗栓药物临床研究CHAMPION PCI的中位年龄也是62岁，相较于日常临床实践中的患者要年轻10～12岁。临床实践中高龄患者常见，合并症更多，出血相关性危险因素更多。这类患者应用替格瑞洛可能存在更高的出血风险，但针对高龄患者的临床试验及分析较少。本研究分析高龄患者服用替格瑞洛和氯吡格雷的临床结局，旨在对目前国际上急性冠脉综合征高龄患者积极应用阿司匹林联合替格瑞洛治疗的情况起到警醒作用，同时也指出对高龄患者开展临床研究的必要性。
该研究的亮点是什么？
本研究利用大样本量队列研究数据，通过逆概率处理加权法（the inverse probability of treatment weighting, IPTW）模拟随机对照试验，比较年龄≥80岁的患者服用替格瑞洛和氯吡格雷的临床结局。
何为倾向性评分？其产生的背景及原理是什么？
定义：是指在一定协变量（混杂因素）的条件下，一个研究对象接受某种处理（或暴露）因素的可能性（如本文中两组间基线信息存在显著差异，反映了两组人群的特征，也说明了具有某些特征的人群更倾向于接受某种治疗）。
产生背景：①由于某些客观收集到的数据（如真实世界临床数据）中，待比较的两组间同质性较差；②无法通过多因素模型控制不均衡因素，如潜在的混杂因素较多，需要引入的变量过多，其中一组或多组研究对象数量过少无法支撑多因素分析。
原理：对非随机化研究中的混杂因素进行类似随机化的均衡处理，用一个评分分值来替代多个协变量，进而均衡处理组和对照组之间协变量的分布，减少选择偏倚。
倾向性评分可分为几类？
倾向性评分（propensity score）分为四类：①倾向性评分匹配法（propensity score matching, PSM）；②倾向性评分分层法（propensity score stratification）；③倾向性评分回归调整法（propensity score regression adjustment）；④倾向性评分加权法（propensity score weighting），分为逆概率处理加权法（the inverse probability of treatment weighting, IPTW）和标准化死亡比加权法（the standardized mortality ratio weighting, SMRW）。
逆概率处理加权法（IPTW）的原理是什么？
根据倾向性评分，赋予每个研究对象一个相应的权重。在逆概率加权的方法中，权重被定义为研究对象实际分组情况的概率的倒数。计算权重后，构建一个虚拟的人群。在这个虚拟人群中，协变量的组间分布没有差异，因此消除了混杂因素的影响，之后再应用加权回归的方法估计处理效应。
如何选择逆概率处理加权法（IPTW）的协变量？
倾向性评分分析的目的是在不同的治疗组之间的基线协变量中取得平衡。选择与预后密切相关的变量（与结局相关）或与预后有混淆关系的变量（与结局和治疗均相关），比仅与治疗选择有关的变量（仅与治疗相关）更重要。需要警惕的是，检验所有与预后密切相关或混淆的协变量会使统计功效降低。
来源：SVN俱乐部
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