FIRM研究证实，双倍剂量伏美替尼（160mg）一线治疗EGFR L858R突变晚期NSCLC患者，可显著延长PFS至21.1个月，同时保持良好的安全性，为EGFR L858R突变患者提供了新的治疗选择。

该研究支持基于EGFR突变亚型的生物学特性进行剂量优化，为未来更大样本量的Ⅲ期随机对照研究提供了依据，有望进一步优化EGFR突变NSCLC的治疗策略。

表皮生长因子受体（EGFR）基因突变是晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者最常见的驱动基因变异之一，且在非吸烟腺癌患者中比例更高。其中，EGFR 21号外显子 L858R 点突变与 19 号外显子缺失（19del）是 EGFR 突变的主要亚型。目前，三代 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）单药治疗仍是 EGFR 敏感突变晚期 NSCLC 的一线标准治疗方案。然而，大量临床研究显示，与 19del 患者相比，L858R 突变患者接受相同标准剂量EGFR-TKI治疗时的疗效明显较差，已成为 EGFR 突变 NSCLC 患者突出的治疗瓶颈。

为探索提升EGFR-L858R突变晚期NSCLC 患者疗效的新策略，我们团队开展了一项前瞻性、多中心、单臂 II 期临床研究 —— FIRM 研究。该研究旨在评估双倍剂量伏美替尼（160 mg/ 日）一线治疗该人群的疗效与安全性，并于近期发表于国际权威期刊 Nature Communications（IF: 15.7），为既往疗效稍逊的EGFR L858R突变晚期NSCLC 患者临床治疗提供了新的治疗选择和重要循证依据。

FIRM 研究表明，一线使用双倍剂量伏美替尼治疗EGFR L858R突变晚期 NSCLC 患者，中位无进展生存期（PFS）达到了21.1个月，成功地突破了以往L858R突变患者疗效的“天花板”，接近了以往19缺失突变患者的疗效水平。客观缓解率（ORR）为75.8%，这意味着超过四分之三的患者肿瘤显著缩小。疾病控制率（DCR）高达90.9%，表明绝大多数患者的病情得到了有效控制。总生存期（OS）数据尚未成熟但显示出了积极的信号：24个月和30个月的生存率分别高达90.0%和76.5%。此外，这个研究还发现加量使用伏美替尼后对脑转移患者也有很大的益处，入组的患者中有6名确诊时就存在脑转移。通过使用双倍伏美替尼后这组患者的中位无进展生存期达到了27.3个月，客观缓解率为83.3%，疾病控制率为100%。这表明双倍剂量伏美替尼对颅内病灶也具有强大的控制力，为脑转移患者的病情控制提供了重要保障。

双倍剂量方案并未明显增加严重副作用。患者的耐受性高，3级及以上治疗相关不良反应发生率仅为6.1%，尽管本研究为单臂II 期设计，样本数量有限，且结果仍有待未来大规模 III 期随机对照研究进一步验证，但研究仍支持基于 L858R 突变的生物学特性进行 EGFR-TKI 剂量优化，是克服 L858R 突变 NSCLC 疗效瓶颈的有效策略之一。

第3代靶向药是晚期NSCLC有EGFR 19和21敏感突变靶点的一线标准治疗，但总的中位PFS 20个月左右，是患者未被满足的需求，尤其是携带21号外显子L858R点突变的NSCLC患者接受第三代EGFR-TKI治疗后的中位无进展生存期（PFS）通常在13-15个月左右，与19del患者相比（中位PFS超20个月），PFS普遍更短，预后较差。为克服这一局限，临床上已探索了多种联合治疗策略，例如EGFR-TKI联合化疗或双特异性抗体。尽管这些联合方案在L858R突变人群中显示出优于单药的生存获益，但其应用常受限于叠加的毒性反应、复杂的给药方案以及对患者生活质量的不良影响。此外也有多个小样本的其他3代靶向药也尝试通过加量的办法延长靶向耐药的时间，但终因毒性耐受的问题很难长期使用。该FIRM研究通过伏美替尼双倍剂量针对EGFR L858R突变亚型的治疗，不但疗效提升（mPFS21.1月）， 同时安全可控，≥3级的TRAE仅6.1%。实现了超预期的治疗效果。

FIRM研究有以下四大亮点：

1）EGFR L858R亚型靶向剂量加倍可改善疗效劣势。提示该突变亚型不能和19缺失亚型捆绑在一起，也需要和EGFR20ins、PACC（非经典突变）一样，采用差异化的剂量，以带来疗效的提升改善。

2）基线ctDNA检测阳性的患者中，65%的患者于C3D1实现ctDNA清除，该类患者的mPFS较ctDNA持续阳性患者显著改善，两组分别为23.4个月和10.7个月（HR=3.7，95% CI：1.3-10.4，P=0.008）。提示ctDNA早期清除或可作为识别不同预后亚组的生物标志物，为治疗策略的个体化选择提供了潜在依据。例如，治疗后ctDNA快速清除的患者可能从单药治疗中充分获益，而ctDNA持续阳性的患者或许更适于早期转为联合治疗模式，从而优化整体治疗路径。

3）基线ctDNA平均变异等位基因频率（mVAF）可有效预测C3D1 ctDNA清除（AUC=72.5%）这一生存的替代性终点。提示更高的基线ctDNA负荷可能需要强化，甚至联合治疗，这也是本研究具有创新价值的重要发现。

4）加倍剂量耐药后的8名患者进行了组织再活检NGS耐药突变分析，提示耐药机制和常规剂量相当，这对靶向耐药后选择更完善成熟的治疗方案提供了可靠依据和全方位的保障。

史美祺

通讯作者

主任医师，硕士研究生导师

江苏省肿瘤医院/南京医科大学附属肿瘤医院

中国临床肿瘤学会 CSCO 非小细胞肺癌专家委员会委员

中国临床肿瘤学会 CSCO 小细胞肺痛专家委员会委员

中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会常务委员

中国初级卫生保健基金会胸部肿瘤精准治疗专业委员会常务委员

中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员

中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤分会常务委员

泛长三角胸部肿瘤联盟专业委员会副主席

中国抗癌协会肿瘤标志物专业委员会肺小结节分子标志物协作组常务委员

江苏省研究型医院学会肺结节与肺癌 MDT委员会副主任委员

江苏省抗癌协会肺癌专业委员会常务委员

江苏省康复医学会呼吸康复专业委员会常务委员

江苏省医学会肿瘤学分会肺癌学组副组长

国际肺癌协会会员，ASCO 会员

发表论文100余篇，以第一/通讯作者发表的SCI论文包括:Annals of Oncology(lF:51.8分)和Signal Transduction and Targeted Therapy(IF:52.7分)，Nature Communications(lF:15.7分)等

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