基于此，研究者设计了此项随机、双盲、安慰剂对照试验，以明确在联合或不联合SGLT2抑制剂的情况下，醛固酮合成酶抑制剂BI 690517对已接受RAS抑制剂治疗的CKD患者是否具有良好的安全性和肾脏保护作用。

该研究共计纳入了714例接受ACE抑制剂/ ARB背景治疗≥4周的CKD患者[伴或不伴2型糖尿病（T2DM）]，随机1：1分为恩格列净10 mg组和安慰剂组（R1，第1次随机），进入为期8周的导入期；完成导入期的两组患者进一步随机1：1：1：1分为安慰剂、BI 690517 3 mg、10 mg和20 mg组，共计8个小组（R2，第2次随机）（图1）。

图1. BI 690517 II期研究方案设计

研究主要终点为第14周时首次晨尿的尿白蛋白/肌酐比值（UACR_FMV）较第2次随机化的基线（R2）水平变化；次要终点为第14周时UACR_FMV下降≥15%和≥30%的患者比例；其他研究终点为第14周时估计肾小球滤过率（eGFR）、血清钾、血压、血浆醛固酮和晨间血清皮质醇较基线水平的变化以及治疗期间不良事件的发生情况。

8周导入期后，586例患者接受了第2次随机分配。在第2次随机化（R2）时，患者基线年龄平均（标准差）为63.8（11.3）岁，58.4%为白种人，66.6%为男性，70.6%合并T2DM；基线UACR中位值（四分位差）为426.3（205-889）mg/g，eGFR平均值（标准差）为51.9（17.7）mL/min/1.73m²。最终有542例患者完成研究。

从研究的主要终点结果来看，在第14周时，无论患者是否联合恩格列净治疗，BI 690517均可有效降低患者UACR_FMV，且呈一定的剂量依赖性。恩格列净联合BI 690517治疗 UACR_FMV较安慰剂下降更多：在恩格列净为背景治疗基础上，10mg组BI 690517经安慰剂校正后UACR中位值[95% 置信区间(CI)]降幅度高达 -39.5%（-51.8, -24.0）（图2），提示恩格列净联合BI 690517治疗，可进一步改善患者蛋白尿⁴。

图2. 自基线至14周，8个治疗组患者UACR_FMV变化情况

通常认为UACR降幅≥30%时具有临床意义。研究次要终点表明，无论是否联合恩格列净治疗，BI 690517均可使更多患者UACR_FMV降低≥30%：其中在使用恩格列净作为背景治疗时，BI 690517 10mg组可使高达70%患者实现UACR_FMV降幅≥30%；在未联合恩格列净治疗组中，BI 690517最高可使51%患者实现UACR_FMV降幅≥30%（图3）⁴。

图3. 治疗第14周时，8个治疗组UACR_FMV降幅≥30%的患者比例

其他研究终点方面，无论是否联合恩格列净治疗，BI 690517对eGFR有相似的影响。在联合恩格列净治疗的患者中，BI 690517均可较安慰剂显著降低收缩压（SBP），3 mg、10 mg、20 mg三个剂量组SBP安慰剂矫正差值（95% CI）分别为：–7.02 (–12.02, –2.02)、–7.81 (–13.69, –1.92)、–8.25 (–13.40, –3.09) mmHg,3个治疗组的SBP降幅均比未联合恩格列净时更加显著(表1)。此外，无论是否联合恩格列净治疗，BI 690517均可显著降低血浆醛固酮水平，联合恩格列净可使患者血浆醛固酮水平降幅最高达66%；治疗期间，BI 690517组未观察到清晨皮质醇水平的下降⁴。

表1. 收缩压从基线（R2）至第14周的经安慰剂校正的平均（95% CI）变化

总体而言，BI 690517治疗的不良事件反应发生率较低（图4）。BI 690517组和安慰剂组各有1%的患者血清钾>6 mEq/L，因高钾血症停药率分别为4%和0%，大多数（86%）患者的高钾血症无需治疗，无致命性高钾血症事件发生⁴。

图4. 治疗期间，8个治疗组患者的不良事件发生情况