随着罕见病领域的关注度持续升温，得益于基因组技术和免疫药物技术的发展，2022年在重症肌无力及遗传性肌病领域治疗的新药临床进展有诸多亮点。复旦大学附属华山医院神经肌病亚专业组回顾年度重磅研究数据，对主要研究结果进行盘点。

重症肌无力

一、临床研究进展：

（1）FcRn单抗：

①Efgartigimod（艾加莫德）: 继美国FDA后，日本和欧盟也在2022年相继批准Efgartigimod治疗全身型重症肌无力。今年美国神经肌肉及电生理学会（AANEM）大会发布了其长期拓展研究ADAPT+截止至2022年初的中期数据：efgartigimod治疗的10个周期中，89%的患者实现了MG-ADL临床有意义的改善；ADAPT/ADAPT+综合分析还提示，AChR-Ab阴性患者也能获益。安全性方面，研究观察了治疗组217.55人年，提示efgartigimod治疗长期安全性良好，感染风险未随治疗周期的增加而增加。虽然efgartigimod会降低总IgG水平，但仍维持疫苗接种的保护性抗体水平；且不会对T细胞依赖性抗体应答产生影响，以及接种疫苗后建立免疫应答的能力。另外，efgartigimod优化治疗方案的ADAPT NXT以及在青少年人群的ADAPT JR研究正在进行中。

②Batoclimab（巴托利单抗）: 巴托利单抗作为靶向致病IgG抗体的新生儿Fc受体（FcRn）的一种单抗，在GMG患者中的安全性及疗效尚不明确。复旦大学附属华山医院赵重波教授团队牵头，全国7家医学中心（华山医院、千佛山医院、湘雅医院、宣武医院、福建协和医院、北京医院、华西医院）共同完成，旨在验证新生儿Fc受体（FcRn）单克隆抗体巴托利单抗治疗全身型重症肌无力（GMG）的安全性和有效性。该研究是迄今为止中国第一个获得积极结果的重症肌无力多中心随机对照研究。本研究纳入30名GMG患者后分为三组：①巴托利单抗（680mg, qw使用6周，双盲期）+巴托利单抗（340mg q2w使用3周，开放标签治疗期），②巴托利单抗（340mg qw使用6周，双盲治疗期）+巴托利单抗（340mg q2w使用3周，开放标签治疗期），及③安慰剂（双盲治疗期）+巴托利单抗（340mg q2w使用3周，开放标签治疗期）。主要有效性终点为第43天MG-ADL评分相较于基线的变化。安全性终点包括治疗期间出现的不良反应（TEAEs）和白蛋白水平较基线的变化。药代动力学终点包括第120天血清总IgG水平相较于基线的变化。有效性疗效结果：第43天MG-ADL评分较基线的变化值为——安慰剂组-2.2 ± 0.9；巴托利单抗（340mg）组-4.7 ± 0.6和巴托利单抗（680mg）组-4.4 ± 1.0（主要终点）。在次要终点QMG、MGC评分中巴托利单抗组均有较为显著的评分下降。此外，第43天临床显著改善的患者比例，在巴托利单抗组显著增高（MG-ADL评分改善：85.7% vs 55.6%; QMG评分改善：95.2% vs 44.4%）。安全性结果：在双盲治疗期，巴托利单抗显示出良好的安全性和耐受性，无死亡、严重不良反应或治疗相关不良反应导致研究中断。最常见的治疗相关不良反应是高胆固醇血症、低钠血症、泌尿道感染、注射部位反应和肢体水肿。本研究中，血清白蛋白水平的降低在巴托利单抗组中表现出剂量依赖性，并在研究用药停止后6周恢复至正常水平。血清IgG代谢结果：首次治疗1周后，血清总IgG水平在巴托利单抗（340mg）组、巴托利单抗（680mg）组和安慰剂组下降的比例分别为23%、44%和1%。总血清IgG水平最大降低幅度出现在第43天（巴托利单抗340mg组57%；巴托利单抗680mg组74%；安慰剂组2%）。在第120天，巴托利单抗（340mg）组、巴托利单抗（680mg）组和安慰剂组血清总IgG水平降低分别达到12%、15%和11%。

本临床研究表明，巴托利单抗在中国gMG患者中治疗有效且安全。此研究结果为进一步开展III期临床研究提供指导和初步数据支持^[1]。

（2）补体抑制剂——Eculizumab: 继REGAIN和开放标签期的临床研究揭示了伊库珠单抗（Eculizumab）对AChR抗体阳性的难治性全身型重症肌无力（GMG）患者的肯定疗效和安全性后，2022年一项来自德国的多中心回顾性研究发现：伊库珠单抗比利妥昔单抗对AChR阳性的难治性GMG的长期疗效更优。本研究共纳入77个难治性GMG随访24月，其中57人使用利妥昔单抗及20人使用伊库珠单抗，以QMG评分的改变量为主要终点。与利妥昔单抗组比较，伊库珠单抗组在用药后第12月、第24月时QMG评分改善更为显著，且更容易达到疾病最小状态。但危象的风险在二组中无差异。

这一回顾性多中心研究提供了伊库珠单抗对难治性GMG治疗有效的真实世界证据^[2]。

（3）利妥昔单抗治疗全身型重症肌无力的RCT研究——RINOMAX：theRituximab in patients with new-onset generalized myasthenia gravis。本研究纳入2016年10月至2020年3月筛选的、来自瑞典7个独立研究中心的全身型重症肌无力（GMG）患者，QMG评分≥6分、病程持续时间在1年内或更短。入组患者按1:1随机到单剂量利妥昔单抗（Rituximab）静脉使用组和安慰剂组，主要终点事件——干预后第16周的QMG评分为4分及以下、或激素减量到10mg及以下，且不需要拯救治疗。次要终点事件——包括干预后第16周的MG-ADL和MG-QoL评分，和干预后第24周的QMG评分。在符合入组条件的87例GMG患者中，25人被随机到利妥昔单抗组，而22人被随机到安慰剂组。与安慰剂组（29%，6/21）相比，利妥昔单抗组达到主要终点事件的比例更高（71%，17/24）。如果将拯救治疗从研究中删除的话，则两组在次要终点上没有差异（per-protocol analysis）；如果将拯救治疗纳入统计，则利妥昔单抗组更优（post hoc analysis）。拯救治疗在安慰剂组使用比例更高（8[36%] vs 1[4%]）。不良事件包括安慰剂组出现1例心肌梗死及利妥昔单抗组出现1例致死性心脏事件。

RINOMAX研究证实了单剂量500mg利妥昔单抗可让全身型MG患者更好达到最微小状态，且能降低拯救治疗的次数^[3]。

二、MG发病机制研究进展：

（1）全基因组关联研究（GWAS）: 纳入1873例AChR抗体阳性的MG患者及36370位健康对照进行全基因组关联研究，寻找MG特异的风险基因位点。进一步在UK生物样本库的独立队列中对这些新发现的位点进行重复验证。随后，采用来自骨骼肌、全血及胫神经等组织进行突变热点的全转录组关联分析。

本研究发现了两个在AChR自身抗体上的最常见抗原靶位，分别位于CHRNA1基因（GWAS）及正常骨骼肌的CHRNB1基因（TWAS）上。此外，在10p14及11q21，PTPN22、HLA-DQA1/HLA-B，TNFRSF11A的位点均在本研究中被证实。亚组分析可见早发组和晚发组都有不同的风险基因位点。基因关联分析确定MG与其他自身免疫病（如甲状腺功能低下、类风湿关节炎、多发性硬化及1型糖尿病）。最终，研究使用了优先指标分析（priorityindex analysis）确定潜在的治疗靶点基因/蛋白及通路。

这一研究为MG的易感基因探索提供了重要依据，并强化了AChR亚基在MG发病机制中的重要作用^[4]。

(2) MG患者中的AChR抗体介导的补体活性异质性：AChR抗体介导的在神经肌肉接头处的病理机制主要包括以下三种：①补体介导下的组织破坏；②乙酰胆碱结合位点的阻断；及③AChR的内化。HEK293T细胞经CRISPR/Cas9基因编辑技术进行补体调控基因（CD46、CD55及CD59）进行敲除，再进行AChR抗体介导的补体形成的流式测定。

纳入来自96个临床确诊、严重程度及抗体滴度各异的MG患者的155个血清，与32个正常对照的血清同步进行检测。在139个AChR抗体阳性的样本中，抗体介导的补体沉积在83个病人中（59.7%）发现，而MAC形成在正常对照组及低AChR抗体组很难检测到。MAC形成与大部分患者的AChR抗体滴度相关，比值（平均荧光强度）MAC形成与AChR抗体结合平均为0.79 (0.27-48)。但比值的分布很不对称，且包括一些极端数字，16个测定值在10%-90%之外，为高MAC与低AChR滴度比值或低MAC与高AChR滴度比值。MAC的形成与临床严重程度呈中度相关（Ro=0.34，P=0.0023），但与免疫治疗、胸腺手术、MG早发或晚发型无关。这一细胞系有望作为评估AChR抗体阳性MG患者的补体活性的辅助工具^[5]。

（3）胸腺瘤中的特殊胸腺上皮细胞群——可表达的重症肌无力特异的神经肌肉基因。 MG常与胸腺瘤并存，但具体的发病机制尚不清楚。本研究采用Bulk测序（混合RNA测序）及单细胞测序两种方法，发现了MG相关胸腺瘤中的一组特定的胸腺上皮细胞，具有神经肌肉基因的特殊表达。这些基因簇集于髓质胸腺上皮细胞（medullary thymic epithelial cells, mTECs），因此被命名为nmTECs。MG相关胸腺瘤内还有自身抗体产生的微环境，包括：①异位生发中心的形成，②滤泡T细胞积聚及③2型经典树突状细胞迁移。细胞之间的对话分析（Cell-cell interaction）提示nmTECs经CXCL12-CXCR4轴调控T/B细胞。进一步对胸腺瘤组织进行免疫组化染色，确定了nmTECs转录组的细胞表达成分。尽管如此，本研究揭示了nmTEC在MG发病机制中的可能重要致病作用，值得进一步探索^[6]。

三、Covid-19 mRNA疫苗注射对MG的安全性及有效性：

关于mRNA新冠疫苗在接受免疫治疗的重症肌无力患者中的安全性和有效性研究非常罕见。来自西班牙的一项多中心、前瞻性研究旨在探索mRNA新冠疫苗对MG患者是否安全，是否能有效诱导体液免疫和细胞免疫。本研究的进行时间为2021年4月至2021年11月，共纳入了接种mRNA疫苗的100位MG患者，血样在疫苗接种前和第二针接种后三个月抽取，接种前和疫苗两针接种的第一周均采用MG-ADL对MG临床症状变化进行评估，并对新冠的感染症状进行收集。使用Elisa法（Spike-antibody）及干扰素-γ释放实验对血浆进行检测，以评估疫苗接种后的体液免疫和细胞免疫。主要终点事件为疫苗接种后的MG症状改变、不良反应、血清抗体转变及T细胞免疫反应等。

共99例患者完成了两针的注射，98人完成了2次血样采集。在两次疫苗接种后均有一定比例的患者出现MG症状加重：①有3例患者在第一针后、5例患者在第二针后出现MG-ADL评分增加3分或更多；②有5例患者在两针后均出现一过性加重。然而，从基线（接种前）入组患者的MG评分来看，MG-ADL评分高于3分的更容易在首剂和第二针接种后出现MG恶化。绝大部分患者（12/13,92.3%）的MG加重为一过性，持续时间短于7天且无需加药干预。仅1位全身型患者在第二针接种后加重，出现持续性的四肢乏力及眼睑下垂，需加用激素。98例有前后血样的患者中，88.77%（87/98）血清可检测到spike-IgG抗体。有8例患者在接种后进行干扰素-γ释放试验（IGRA）为阴性，另外8例患者出现边界（borderline）结果，且10例患者结果不确定。按治疗分组可见：未使用免疫药物MG患者接种后IGRA阳性比例最高，即免疫反应更强。疫苗接种未发现严重不良反应，在接种后6月无一例患者出现感染性症状^[7]。

本研究提示新冠流行期间进行mRNA疫苗注射在MG患者中总体安全，大部分患者可获得较高的体液和细胞免疫。

肌肉疾病

一、新药临床试验：

（1）杜氏肌营养不良（DMD）:

激素可有效改善DMD患者的肌力和肢体功能，但最佳的激素剂量和方案尚不明确。本研究旨在比较三种最为常用的激素治疗方案对DMD的疗效及副作用。本研究为双盲、平行对照临床试验，在2013年1月30日至2016年9月17日之间共纳入来自5个国家32个中心的4-7岁、未使用激素的196位DMD男童，按三种治疗方案进行随机分配：①每日服用泼尼松0.75mg/kg（n=65），②每日服用地夫可特（0.90mg/kg）(n=65)，及③间断服用泼尼松0.75mg/kg，用10天、停10天（n=66），并随访3年。主要终点事件包括：从地板爬起来的速度（起身1次/秒），用力肺活量（L）及受试者或家长对要用的满意度问卷。

入组的196例患者中，有164例（84%）最终完成了试验。每日泼尼松组和每日地夫可特组比间断使用组更为有效（P<0.001 每日泼尼松 vs 间断泼尼松组；P=0.017 每日地夫可特 vs 间断泼尼松组），但每日泼尼松组与每日地夫可特组无显著差异。疗效差异主要体现在从地板爬起来的速度 （0.06 起身1次/s, [98.3% CI, 0.03-0.08] 每日泼尼松 vs 间断泼尼松组 P=0.003；0.06 起身1次/s, [98.3% CI, 0.03-0.09] 每日地夫可特 vs 间断泼尼松组 P=0.017；0.004 起身1次/s, [98.3% CI, -0.03-0.02] 每日泼尼松vs 每日地夫可特组 P=0.75）。 而在用力肺活量及满意度问卷均无显著改变。最为常见的不良反应为：行为异常（22[34%] 每日泼尼松组，25[38%]每日地夫可特组，及24[36%]间断泼尼松组），上呼吸道感染（24[37%], 19[29%]及24[36%]）及呕吐（19[29%],17[26%]及15[23%]）^[8]。

本研究结果证实DMD患者使用激素治疗方案以每日泼尼松或每日地夫可特为更优，可在使用3年后有效改善患者的运动功能、肺功能等。

心脏组织分化的细胞（CDCs）可有效改善DMD小鼠的骨骼肌及心肌的退化进程。HOPE-2临床试验为多中心、随机、双盲、安慰剂对照的2期临床试验，旨在探索人类异体CDC静脉序贯输注治疗晚期DMD患者的有效性和安全性。纳入来自美国7个中心的10岁以上、上肢轻度受累的DMD患者，按1:1随机分配在CAP-1002（1.5×10⁸ CDCs）和安慰剂组中，接受隔3月一次、共4次的静脉输注。主要终点事件为给药12月后上肢肌力改变（PUL1.2）。结果表明：自2018年3月至2020年3月共纳入26为DMD患儿，随机分配到CAP-1002组（n=8）及安慰剂组（n=12）。用药12月后PUL 1.2评分改变在CAP-1002组更为显著（百分位差异36.2，95%CI12.7-59.7； P=0.014）。由三位患者出现输液过敏反应，其中一名因此终止治疗。无显著不良反应或受试者死亡事件发生。

本研究结果为晚期DMD患者使用CAP-1002治疗后对上肢肌力改善的有效性及安全性提供了依据^[9]。

(2) 脊髓肌萎缩症（SMA）: 

①利司扑兰（Risdiplam）是一种可修饰SMN2基因mRNA前体剪切的口服药物，且已被获批使用于治疗SMA。FIREFISH研究旨在探索利司扑兰治疗1型SMA的安全性和有效性。FIREFISH研究的第二部分主要终点指标设置为——1型SMA患者在使用12个月利司扑兰治疗后可独立坐位持续至少5秒。

FIREFISH研究是一个多中心、开放标签、两部分组成的研究。在FIREFISH第二部分研究中，符合入组的婴儿具备如下条件：1-7月龄，SMA基因确诊且具有2个SMN2拷贝，来自欧洲、南美洲、北美洲及亚洲的10个国家14个医院。对5月龄以下的患儿，利司扑兰按每天一次，每次0.04mg/kg（1-3月龄）或0.08mg/kg（3-5月龄），待药物动力学数据稳定后将校正到0.2mg/kg剂量。对5月龄以上的患儿，利司扑兰按每天一次，每次0.2mg/kg（5月-2岁龄），或每天一次，每次0.25mg/kg（2岁龄）。除了之前设置的主要和次要终点事件，本次将新增次要终点（用药后第24月）包括：可①独立坐位至少30秒，②独立站立，③独立行走（有Bayley婴幼儿发育评分第三版大体肌力量表评估）。结果：2018年3月13日至11月19日内共纳入41个婴幼儿患者。治疗24月后，38个患者仍坚持随访，且有18个婴儿（44% [90%CI 31-58]）可独立坐位至少30秒（P<0.0001）。但无婴幼儿可独立站立（0 [90%CI 0-7]）或独立行走（0 [0-7]）。最为常见的副作用为上呼吸道感染（22人，占54%）；最为常见的副作用为肺炎（16人，占39%）及呼吸窘迫（3人，占7%）。

本研究初步证实利司扑兰可有效改善患儿的运动功能和生长发育轨迹。FIREFISH开放标签研究将为利司扑兰的长期使用安全性和有效性提供更多临床证据^[10]。

② Onasemnogene abeparvovec是一个经基因编辑、可在组织中表达SMN蛋白的AAV9病毒载体，可经过静脉给药、透过血脑屏障治疗1型SMA患者。SPR1NT研究是一项3期、多中心、单臂研究，旨在评估onasemnogene abeparvovec对临床症状出现前的SMA患者早期干预是否能改善临床预后。本研究最终纳入14例携带SMN2两个拷贝数的临床症状前患者，有效性评估采用与儿童神经肌肉病临床研究自然史队列进行比较（n=23）。所有入组患者在用药后18月内都实现了独立坐位（大于30秒）（Bayley-III item #26，P<0.001；11例在正常的生长发育窗内）。所有患者均无需依赖永久机械通气，13人的体重在用药后18月内可维持在WHO标准（大于3%）。无患儿需依赖胃管或呼吸支持，也未发现明显的副作用。

这一研究表明onasemnogene abeparvovec对1型SMA患儿具有较好的安全性和有效性，也提示可对新生儿进行更为普及的筛查以早期用药^[11]。

二、眼咽远端肌病新致病基因：

眼咽远端型肌病（Oculopharyngodistal myopathy，OPDM）是一种罕见的遗传性神经肌肉病，临床表现为成年发病、缓慢进展性的上睑下垂、眼外肌麻痹、面部肌肉力弱、饮水呛咳、吞咽困难以及肢体远端为主的肌无力。北京大学第一医院神经内科团队在前期陆续发现两个OPDM的致病基因——GIPC1基因和NOTCH2NLC基因（5’UTR区域CGG重复异常扩增）后，再次与山东齐鲁医院团队合作发现并鉴定了OPDM的又一个新致病基因——RILPL1，提出OPDM可能是一类新的“polyG疾病”^[12]。同期，福建医科大学附属第一医院神经内科团队在Annalsof Neurology杂志上发表了通过不同策略鉴定的RILPL1责任基因^[13]。这是国内两个神经肌病顶级团队背靠背得验证了RILPL1基因GGC串联重复与OPDM相关，也是我国团队在国际神经肌病专科领域的重要研究进展。

（笔者按：有诸多领域内精彩研究，由于篇幅所限，无法一一纳入，在此表示歉意。）

参考文献

[1] Chong Yan, Rui-Sheng Duan, Huan Yang, et al. Therapeutic effects of Batoclimab in Chinese patients with generalized myasthenia gravis: A double-blinded, randomized, placebo-controlled phase II Study. Neurol Ther. 2022 Jun;11(2):815-834.

[2] Christopher Nelke, Christina B Schroeter, Frauke Stascheit, et al. Eculizumab versus rituximab in generalized myasthenia gravis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2022 May;93(5):548-554.

[3] Fredrik Piehl, Ann Eriksson-Dufva, Anna Budzianowska, et al. Efficacy and safety of rituximab for new-onset generalized myasthenia gravis: The RINOMAX randomized clinical trial. JAMA Neurol. 2022 Nov 1;79(11):1105-1112.

[4] Ruth Chia, Sara Saez-Atienzar, Natalie Murphy, et al. Identification of genetic risk loci and prioritization of genes and pathways for myasthenia gravis: a genome-wide association study. Proc Natl Acad Sci U S A. 2022 Feb 1;119(5):e2108672119.

[5] Abeer H Obaid, Chryssa Zografou, Douangsone D Vadysirisack, et al. Heterogeneity of Acetylcholine receptor autoantibody-mediated complement activity in patients with myasthenia gravis. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2022 Apr 26;9(4):e1169.

[6] Yoshiaki Yasumizu, Naganari Ohkura, Hisashi Murata, et al. Myasthenia gravis-specific aberrant neuromuscular gene expression by medullary thymic epithelial cells in thymoma. Nat Commun. 2022 Jul 22;13(1):4230.

[7] David Reyes-Leiva, Joaquín López-Contreras, Esther Moga, et al. Immune response and safety of SARS-CoV-2 mRNA-1273 vaccine in patients with myasthenia gravis. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2022 Jun 21;9(4):e200002.

[8] Michela Guglieri, Kate Bushby, Micheal P McDermott, et al. Effect of different corticosteroid dosing regimens on clinical outcomes in boys with Duchenne muscular dystrophy: A Randomized clinical trial. JAMA. 2022 Apr 19;327(15):1456-1468.

[9] Craig M McDonald, Eduardo Marbán, Suzanne Hendrix, Nathaniel Hogan, et al. Repeated intravenous cardiosphere-derived cell therapy in late-stage Duchenne muscular dystrophy (HOPE-2):a multicentre, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. Clinical Trial. 2022 Mar12;399(10329).

[10] Riccardo Masson, Maria Mazurkiewicz-BeIdzińska, Kristy Rose, et al. Safety and efficacy of risdiplam in patients with type 1 spinal muscular dystrophy (FIREFISH part 2): secondary analysis from an open-label trial. Lancet Neurol. 2022 Dec;21(12):1110-1119.

[11] Kevin A Strauss, Michelle A Farrar, Francesco Muntoni, et al. Onasemnogene abeparvovec for presymptomatic infants with two copies of SMN2 at risk for spinal muscular atrophy type 1: the Phase III SPR1NT trial. Nat Med. 2022 Jul;28(7):1381-1389.

[12] Jiaxi Yu, Jingli Shan, Meng Yu, et al. The CGG repeat expansion in RILPL1 is associated with oculopharyngodistal myopathy type 4. Am J Hum Genet. 2022 Mar 3;109(3):533-541.

[13] Yi-Heng Zeng, Kang Yang, Gan-Qin Du, et al. GGC repeat expansion of RILPL1 is associated with oculopharyngodistal myopathy. Ann Neurol. 2022 Sep; 92(3):512-526.

华山神内神经肌病团队2022主要工作盘点

2002年，本团队在疫情的冲击下依然不忘初心，脚踏实地，努力奔跑，共发表重症肌无力/肌病的SCI文章18篇，获国自然基金委资助面上项目1项，国家科技部重国家重点研发计划子课题1项，成功举办线上“神经肌病时间”及“国家级神经学习班”。工作重点和成果主要聚焦于以下三方面：

1. 作为核心组成部分建立华山罕见病中心

为进一步落实国家罕见病防治政策，复旦大学附属华山医院2022.2.28日成立了华山罕见病中心，将依托国家神经疾病医学中心、国家传染病医学中心、国家老年疾病临床医学研究中心等尖峰学科群，全方面引领我国罕见病预防、诊治、教研能力提升，目标建成华东区域最有影响力的罕见病诊疗、研究中心，为更多患者和家庭带去希望。本中心由赵重波教授担任工作小组组长，本年度已开设脊髓性肌萎缩症多学科门诊（SMA-MDT）和神经-足踝多学科门诊，举办了多学科的“罕见病诊疗进展研讨—华山论坛”。

2. 牵头国内多中心新药临床试验和开展基于队列的临床研究

①2022年作为国内牵头单位参加全球重症肌无力多中心临床研究2项，作为牵头单位完成全国多中心III期重症肌无力临床研究的全部入组，同时作为分中心参加2项重症肌无力多中心临床研究。

②基于重症肌无力/肌病患者队列的临床研究。

本团队作为牵头单位，完成了中国第一个有积极结果的MG II期临床RCT研究，这是一项随机、双盲、安慰剂对照的II期临床研究，旨在明确FcRn单抗巴托利单抗的疗效和安全性，共有7家中国医学中心参与。研究包括四个阶段：筛选期（2周）、双盲治疗期（药物或安慰剂治疗6周）、开放标签期（药物治疗5周）和随访期（6周），结果详细见前述“临床研究进展FcRn部分”^[1]。此外，前瞻性地评估了PE与IVIG在AChR-MC队列中改善肌肉无力和降低抗体滴度的临床疗效和安全性，结果表明PE似乎与改善MC的早期症状与结局有关，特别是在缩短ICU时间方面，但在危象脱呼吸机后1月，PE的整体优势并不突出^[2]。通过系统评价和荟萃分析探究了MG妊娠相关临床结局的危险因素，结果发现妊娠期间或妊娠后患者MG 恶化和改善的估计比例分别为 0.36和 0.28，胸腺切除术可能有助于管理重症肌无力相关的妊娠^[3]。针对MuSK-MG，总结了中国多中心（5家三甲医院）MuSK-MG队列资料，并对其临床特点进行总结，根据起病年龄分组，比较不同亚组的临床特征、纵向病程演变和疾病预后，结果发现中国人群的MuSK-MG队列中，女性占优势，通常起病较急，进展迅速，早期易累及延髓肌和呼吸肌。与晚发型MuSK-MG患者相比，极晚发型在病程中更容易出现早期肢体肌、延髓肌和呼吸肌受累，这也使得该亚组患者更早地接受利妥昔单抗治疗。不同起病年龄的MuSK-MG患者均可从利妥昔单抗治疗中获益^[4]。本团队回顾了复旦大学附属华山医院的116名确诊肺炎的重症肌无力患者，对包括二代测序结果在内的微生物病原谱及临床抗生素治疗进行了分析，结果发现90.32%(112/124)的病原微生物是细菌，42.86%(48/112)的致病菌耐碳青霉烯类抗生素，非发酵型革兰氏阴性杆菌最为常见。通过NGS技术分别在12例和8例患者中检测到高丰度的EB病毒和巨细胞病毒，外周淋巴细胞百分比[优势比和血清球蛋白与机械通气需求风险显著相关。针对危象患者，本团队研究了影响危象患者脱机的关键危险因素，结果表明MC后一周内的肺炎和炎性反应综合征是延长脱机的独立危险因素^[5]。

针对糖原累积病2型，本团队牵头了一个多中心研究对多中心晚发型庞贝病（LOPD）高危人群进行GAA酶活性筛查，探索中国LOPD高危筛查最佳纳入标准，高危人群中LOPD的患病率以及中国LOPD患者的早期画像，结果发现在中国晚发型庞贝病高危人群中，LOPD筛查阳性率为1.6%。与其他国家相比，中国成人LOPD患者的早期画像是高CK血症更少见、呼吸受累更早更重^[6]。

3.探索疾病生物标记和推动临床转化研究

在生物标记的探索研究方面，与苏大一附院团队合作，分析了难治性MG患者和健康对照者血浆中的可溶性共刺激分子sPD-1/sPD-L1、sICOS/sICOSL、sCD40/sCD40L以及可溶性细胞因子CD25（IL-2受体α链、sIL-2Rα)和IL-2的水平，结果发现难治性MG患者的血浆sPD-1、sICOS、sCD40、sCD40L和IL-2水平升高。在他克莫司治疗1年后，血浆sPD-1、sICOSL、sCD40、sCD25和IL-2水平显著降低^[7]。此外，用敏感性较高的超灵敏单分子分析方法Simoa对AChR抗体介导全身型MG（gMG）中浓度极低的血清细胞因子（IL2、IL4、IL5及IL12p70）进行检测，并比较不同亚组的浓度差异，结果表明血清IL-2、IL-4、IL-5和IL-12p70水平升高。并在以临床严重程度、发病年龄和病程进行分层的亚组中各有特点^[8]。与检验科合作，首次比较了MG患者治疗前后髓系来源抑制细胞（MDSCs）的比例和功能变化，免疫治疗后，MDSCs的频率显著增加，与Th1或Th17细胞的频率呈负相关。未经治疗的MG患者的MDSCs显示t细胞中IFN-γ产生的抑制受损，免疫治疗后发现免疫抑制功能改善。免疫治疗后MDSCs中Arg-1的MFI也增加。这些发现提示了免疫治疗前后MDSCs的功能差异，MDSCs可能在疾病缓解中发挥作用^[9]。

在转化研究方面，与复旦大学附属肿瘤医院合作，采用补体抑制剂CRIg/FH干预MG的主动和被动免疫模型，在两种模型中，CRIg/FH均能显著减轻补体介导的端板损伤，抑制EAMG的发生。在主动免疫模型中，经CRIg/FH处理可显著降低血清自身抗体，以及包括IFN-γ、IL-2、IL-6和IL-17在内的细胞因子浓度，并能上调脾脏中Treg细胞的百分比，并可在体外验证^[10]。此外，与北京大学合作，探究了口服小檗碱(BBR)治疗EAMG大鼠的潜在疗效，研究发现BBR可通过降低Th1、Th17、Th1/17细胞亚群来改善EAMG大鼠的临床症状。单核细胞(MNCs)转录组分析表明BBR可能通过靶向JAK-STAT通路重新平衡T细胞亚群来改善EAMG^[11]。

为丰满眼咽远端肌病机制研究的工具，本团队从一名患者的外周血单核细胞中重新编程了诱导多能干细胞(iPSC)，该患者的GIPC1基因5'UTR中有CGG重复扩增，生成的诱导多能干细胞表达多能细胞标志物，核型正常，具有分化为三胚层的能力^[12]。

疫情使很多事情的不确定性增加，今年犹甚！但往日不可追，来日不可待，我们能把握的只有现在，希望不要被昨日的懊悔和来日的焦虑所吞噬，只要能坚持仰望星空，脚踏实地，不忘初心，日拱一卒，就能以当下的确定充实去屏蔽一切自身无法去左右和把握的困扰！

【华山版】2022年神经科领域进展盘点大合集（点我观看）

参考文献

1. Yan, C., et al., Therapeutic Effects of Batoclimab in Chinese Patients with Generalized Myasthenia Gravis: A Double-Blinded, Randomized, Placebo-Controlled Phase II Study.Neurol Ther, 2022. 11(2): p. 815-834.

2. Wang, Y., et al., Plasma exchange versus intravenous immunoglobulin in AChR subtype myasthenic crisis: A prospective cohort study.Clin Immunol, 2022. 241: p. 109058.

3. Su, M., et al., Risk factors for pregnancy-related clinical outcome in myasthenia gravis: a systemic review and meta-analysis.Orphanet J Rare Dis, 2022. 17(1): p. 52.

4. Zhou, Y., et al., Clinical Features of Myasthenia Gravis With Antibodies to MuSK Based on Age at Onset: A Multicenter Retrospective Study in China.Front Neurol, 2022. 13: p. 879261.

5. Shi, J., et al., Pneumonia and systemic inflammatory response syndrome as predictors for difficult-/prolonged-weaning after invasive ventilation in myasthenic crisis: A retrospective analysis of a Chinese cohort.Neuromuscul Disord, 2022. 32(3): p. 220-229.

6. Jiao, K., et al., High-risk screening of late-onset Pompe disease: A different early portrait in China.Front Neurol, 2022. 13: p. 965207.

7. Wu, H., et al., Effect of tacrolimus on soluble costimulatory molecules in patients with refractory myasthenia gravis.J Neuroimmunol, 2022. 372: p. 577955.

8. Huan, X., et al., Increased serum IL-2, IL-4, IL-5 and IL-12p70 levels in AChR subtype generalized myasthenia gravis.BMC Immunol, 2022. 23(1): p. 26.

9. Wang, Y., et al., Increased Frequency of Myeloid-Derived Suppressor Cells in Myasthenia Gravis After Immunotherapy.Front Neurol, 2022. 13: p. 902384.

10. Song, J., et al., A Targeted Complement Inhibitor CRIg/FH Protects Against Experimental Autoimmune Myasthenia Gravis in Rats via Immune Modulation.Front Immunol, 2022. 13: p. 746068.

11. Song, J., et al., Berberine attenuates experimental autoimmune myasthenia gravis via rebalancing the T cell subsets.J Neuroimmunol, 2022. 362: p. 577787.

12. Jiao, K., et al., Human-induced pluripotent stem cell line (FDHSi001-A) derived from a patient with a CGG repeat expansion in the 5'UTR of GIPC1.Stem Cell Res, 2022. 64: p. 102897.