动脉瘤性蛛网膜下腔出血（Aneurysmal subarachnoid hemorrhage ，aSAH）是由动脉瘤破裂引起的突发性危及生命的疾病。需要进行紧急手术，包括血管内弹簧圈栓塞或外科显微夹闭术，以防止再破裂。血凝块溶解以及释放血管收缩物质可引起脑血管痉挛，通常在aSAH发作后约3天开始，在第8-11天达到高峰，并在第21.3天消退。如果未经治疗，脑血管痉挛可能是aSAH患者患病率和死亡率的关键因素。脑血管痉挛所致迟发性缺血性神经功能缺损（delayed ischemic neurological deficit，DIND）占aSAH的17%~40%，一半的血管痉挛患者发生脑梗死。

钙通道阻滞剂尼莫地平（口服/静脉注射）已成为美国和欧洲改善蛛网膜下腔出血后神经功能预后的标准治疗方法，但没有令人信服的证据表明它会影响血管痉挛或DIND的发生率。在日本，静脉注射盐酸法舒地尔（一种Rho-激酶抑制剂）和静脉注射奥扎格雷钠（一种血栓素A2合成酶抑制剂）已被用于预防血管痉挛。然而，这些药物的研究数量是有限的，其对DIND和结局的影响尚未确定。

内皮素-1（Endothelin-1，ET-1）具有强效、持久的血管收缩作用，aSAH后会产生大量ET-1，是脑血管痉挛发展的关键因素。Clazosentan是一种内皮素受体拮抗剂（endothelin receptor antagonist，ERA），已被广泛研究用于预防aSAH患者的脑血管痉挛。

CONSCIOUS-1研究表明，对于动脉瘤夹闭或栓塞的aSAH患者，Clazosentan降低中度或重度血管痉挛的发生率，呈剂量依赖性，相对风险降低（relative risk reduction，RRR）高达65%。随后的CONSCIOUS-2和CONSCIOUS-3试验研究了Clazosentan对脑血管痉挛相关发病率和全因死亡率的影响。CONSCIOUS-2显示，5毫克/小时的Clazosentan没有产生统计学上显著的治疗效果，导致CONSCIOUS-3提前终止。然而，对CONSCIOUS-3探索性分析显示，15 mg/hr Clazosentan的脑血管痉挛相关发病率和全因死亡率的发生率RRR为44%。同时，一项针由日本和韩国进行的Ⅱ期探索剂量的研究发现，与安慰剂相比，10 mg/hr的Clazosentan降低了外科手术夹闭aSAH患者的血管痉挛相关发病率和全因死亡率，同时其耐受性与5 mg/hr相同。

2022年12月来自日本的Teiji Tominaga等在J Neurosurg上公布了他们的研究结果，评估了Clazosentan对日本aSAH患者血管痉挛相关发病率和全因死亡率的影响。

这是两项相似的双盲、安慰剂对照的Ⅲ期针对aSAH患者进行的试验，由57个日本中心完成，一项试验纳入了血管内弹簧圈栓塞动脉瘤的aSAH患者，另一项试验纳入了外科手术夹闭动脉瘤的aSAH患者。在每项研究中，在SAH发病48h内随机静脉给予Clazosentan（10 mg/hr）或安慰剂（1:1），直到15天。基于WFNS分级分层。每项试验的主要终点为aSAH 6周内血管痉挛相关发病率和全因死亡率，包括新发脑梗死和延迟性缺血性神经功能缺损以及全因死亡率。

在每项研究中，221名患者被随机分组，220名患者被纳入主要分析（每个试验Clazosentan组109名，每个试验安慰剂组111名）。Clazosentan显著降低了动脉瘤栓塞术（从28.8%降至13.6%；相对风险降低53%；95% CI 17%~73%）和夹闭术（从39.6%降至16.2%；相对危险降低59%；95% CI 33%~75%）后血管痉挛相关发病率和全因死亡率。在预先计划的研究汇总后，clazosentan显著降低了全因发病率/死亡率和不良结局（二分法mRS评分）。治疗引发的不良事件与之前报道的类似。

表. 不良事件

最终作者认为，Clazosentan显著降低了血管痉挛发病率和全因死亡率，未发现非预期的安全性问题。

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