免疫治疗——

结果和特定终点概述

HCC检查点抑制剂的初步临床经验是一项Ⅱ期研究，测试tremelimumab，一种CTLA-4抗体，导致18%的患者有客观缓解，肿瘤进展时间为6.5个月。基于在不同的Ⅱ期研究中获得的、有希望的结果，随着纳武利尤单抗和帕博利珠单抗被美国食品药品监督管理局（FDA）批准，免疫治疗在HCC中引起了极大的关注。

一项评估纳武利尤单抗治疗晚期肝癌疗效的Ⅰ/Ⅱ期开放性非对照试验（CheckMate 040）报告，剂量扩展期（n=214）和剂量递增期（n=48）的客观有效率（ORR）分别为20%和15%。在剂量扩展队列中，缓解持续时间（DOR）为9.9个月，中位无进展生存（PFS）期为4.0个月。纳武利尤单抗治疗耐受性良好。帕博利珠单抗是另一种PD-1特异性抗体，在肝癌进展期或对索拉非尼不耐受的患者中进行Ⅱ期检测。帕博利珠单抗有效且耐受，104例患者中有1例完全缓解（CR），17例部分缓解（PR）。PFS期为4.9个月，中位总生存（OS）期为12.9个月。

卡瑞利珠单抗是另一种完全人源化的抗PD-1抗体，在中国晚期HCC患者至少一种治疗方案失败后的随机Ⅱ期试验中进行了评估，ORR为13.8%，6个月OS为74.7%。

纳武利尤单抗和帕博利珠单抗在Ⅲ期试验中失败（图2A-B）。帕博利珠单抗在一项随机、双盲Ⅲ期试验中与安慰剂对照，对443例进展或对索拉非尼不耐受的肝癌患者进行了试验（Keynote-240）。尽管中位OS期从10.6个月延长到13.9个月[HR:0.781；95%可信区间（CI）：0.611~0.998；P=.0238]。

纳武利尤单抗在Ⅲ期试验（CheckMate 459）中针对索拉非尼进行了测试，但并未达到优势生存率差异。在这项包括约750例患者的随机对照试验中，纳武利尤单抗的中位OS期为16.4个月，而索拉非尼组为14.7个月（HR:0.85；95%CI 0.72~1.02）。ORR分别为15%和7%。

抗CTLA4抗体已作为单一药物或与局部区域治疗联合进行试验，并正在与抗PD1药物联合进行研究。在这方面，最近伊匹木单抗和纳武利尤单抗的联合用药获得了FDA的批准，其ORR为31%。目前，正在进行的第Ⅲ期试验要么测试两种免疫检查点抑制剂的组合、免疫检查点抑制剂加TACE或免疫检查点抑制剂作为辅助药物，要么测试免疫检查点抑制剂加血管靶向药物。

虽然对免疫检查点抑制的总体有效率（15%~20%）可能不像最初希望的那样剧烈，但在几乎每个试验中，在少数病例中都可以看到完全缓解。这一观察结果加上最近在一线和二线环境中进行抗PD1抗体的2个Ⅲ期试验的结果，提出了在未来试验中使用哪一个终点的重要问题。

虽然OS期仍然是“黄金标准”，但值得注意的是，HCC并不是唯一一个提出此问题的癌症。由于免疫检查点抑制剂的独特作用机制，研究者们已经测试了ORR和替代生物标记物等新的终点，并设计了新的免疫相关累进标准，以捕获对免疫治疗疗效的独特模式和时间。最后，虽然免疫终点可能有助于作为替代，但目前不能推荐。

对87个Ⅱ期临床试验进行了系统回顾和荟萃分析，以确定晚期实体癌免疫检查点抑制剂Ⅱ期临床试验中最合适的主要研究终点。随机比较研究了PFS期和OS期的ORR比值比与HRs之间的相关性。在检查点抑制剂治疗组中，研究了ORR与6个月PFS率和12个月OS率的相关性。所有分析均按试验规模加权。研究结果证明，ORR与OS率相关性很差，建议6个月PFS率作为未来Ⅱ期研究的终点。因此，PFS期终点也可推荐用于评估HCC免疫检查点抑制剂的研究（表1）。

肝癌生物标志物驱动试验——结果和终点

最近，对晚期肝癌的临床试验表明，序贯使用全身药物正在改变疾病的自然史。

尽管如此，这些结果是渐进的，引入生物标记物驱动的策略通常是不成功的。与其他实体肿瘤如乳腺癌、肺癌、结肠癌等不同的是，在HCC中，“一刀切”的治疗方法仍然是患者的常用方法。这适用于迄今为止在指南中接受的所有疗法，除了雷莫芦单抗。

生物标志物提供了补充现有解剖学和/或病理学信息的独特可能性，以提供更准确的预后评估（用于患者分层）和/或确定更可能对特定治疗有疗效的个体（疗效预测）存在过多的关于不同预测性生物标志物验证设计的文献。

美国国家癌症研究院（NCI）将生物标记物定义为在血液、其他体液或组织中发现的生物分子，它是正常或异常过程、状况或疾病的标志。生物标记物可用于确定对疾病或状况的治疗身体反应如何。

在HCC中，许多研究已经确定了疾病的分子异质性和特定的基因改变和亚型。这些数据是在前瞻性研究中检验作为预后和/或预测标志物的生物标志物假设的肥沃土壤，但到目前为止，这些数据在HCC的临床发展中基本上被忽略了。

到目前为止，有2个Ⅲ期研究测试了生物标记物驱动的方法。

一些研究将生物标志物评估纳入了试验设计。虽然组织标本采集往往是可选择性且有限的，但血清分析已服务于产生进一步研究的假设。

在关键的SHARP研究中，angiopoietin2和VEGF的基线水平可以预测预后，但不能预测索拉非尼的疗效。REFLECT研究分析了FGF和VEGF通路中的相关生物标记物，并确定了仑伐替尼和索拉非尼对这些通路调节的差异，但没有生物标记物能够确定从任一化合物中获得不同益处的组。

在REACH-2研究中，AFP的降低与雷莫芦单抗更好的疗效相关。正在进行新的研究设计，评估治疗前后的生物标志物水平。这些所谓的“术前”研究的目的是在基线时从可切除肿瘤患者那里获取组织，将患者短期暴露于一种新的药物下，然后在切除时收集组织。比较治疗前后组织的分子研究为理解新疗法对肿瘤相关通路的影响提供了机会。这些研究可以提供关键的信息，可以指导传统疗效研究中的患者选择策略。纳武利尤单抗的一项此类研究对肿瘤特征产生了有趣的见解，这些特征可能与对该药物的疗效有关。

尽管最近在肝癌新药物的临床试验中取得了成功，但OS率的改善并不明显。在整个癌症医学中，生物标志物驱动的药物开发对结果的影响最大。例如，肺癌的ALK和EGFR检测，乳腺癌的HER-2和雌激素受体检测、胃肠道肿瘤的c-KIT检测、慢性粒细胞白血病的BCR-ABL检测。

通过让最有可能受益的人群受益，可以用较少的患者进行研究，并将失败的风险降到最低。虽然以往的预测性标记物检测是在活检获得的肿瘤组织上进行的，但新技术现在允许在外周血中检测生物标记物。迄今为止，阻碍肝癌以生物标记物为基础的精准治疗发展的因素在于，与大多数实体肿瘤相比，肝癌的诊断不需要获取活检，肝癌中最常见的驱动突变基因是非功能性的，以及只有25%的肝癌患者存在功能性基因突变。

尽管如此，现在，有新的兴趣将组织采集纳入临床试验，不仅在药物开发的早期，而且在以后的研究。预测性标志物验证的临床试验设计本身就很复杂，需要随机对照临床试验（RCT）的数据。关于不同的预测性生物标志物验证设计有大量文献，包括专门关注这些不同试验设计的统计和临床特性以及假设的文章。

精确医学时代的试验设计需要一个生物标志物分析平台。生物标记物的最终临床效用将取决于：

1）在标记物流行的背景下，其在每个患者中的附加值；

2）在考虑使用标记物所引起的额外成本和复杂性时，其对治疗选择的增量益处；

3）与生物标记物定义的亚组相比，新治疗方案在所有患者中的附加有效性。

• 与其他癌症不同，PD-1和/或PD-L1的表达与预后无关。

• 免疫治疗中ORR与OS期相关性很差，建议6个月PFS率（HRs<0.6）作为未来Ⅱ期研究的终点。

• 目前，肝癌的生物标记物驱动研究仅仅证明了雷莫芦单抗作为二线治疗的作用。