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为什么会出现这种情况？一旦耐药是不是就很难再治愈了？如何才能避免耐药的发生？今天，我们就来讲一讲这一系列问题背后的答案。
为什么会出现耐药？
以拉米夫定为例，由于其抗病毒作用并不是特别强，服用后可能无法完全抑制住所有的病毒，再加上有些患者不完全遵嘱服药（间断服药、自行停药等），导致体内的部分病毒有机会在这种药物环境中存活下来。
而长此以往，一些病毒在“久经考验”之下终于发生变异（此时，只有病毒基因检测能发现异常，称为基因耐药），不再畏惧这种药物环境，于是又快速繁殖起来（此时，能够检测到病毒含量增加，称为病毒学耐药），最终导致肝炎病情加重甚至危及生命（此时，耐药对患者的危害真正在临床体现出来，称为临床耐药）。
据研究发现，随治疗时间延长，拉米夫定的病毒耐药突变的发生率增高（第1、2、3、4年分别为14%、38%、49%和66%）。像拉米夫定这种容易导致耐药的药物，我们又称之为“低耐药基因屏障药物”，而对于恩替卡韦（初次治疗的慢乙肝患者5年累积耐药率仅1.2%）和替诺福韦酯（尚未检测到耐药现象），则被称为“高耐药基因屏障药物”。
发生耐药了要怎么办？
其实，人体内病毒危害慢乙肝患者的身体，就好比电脑病毒破坏机器系统，口服抗病毒药物（主要是核苷类）就好比杀毒软件。发生耐药，意味着病毒已经攻破了抗病毒药物的防御，此时挽救措施自然是“升级杀毒软件”、加固防御，也即采取优化治疗/挽救治疗措施。
对于常用的5种核苷类抗病毒药物，在发生耐药时的优化治疗具体措施总结如下：
1. 当拉米夫定或替比夫定耐药，建议：换用替诺福韦酯，或加用阿德福韦酯；
2. 对于拉米夫定或替比夫定耐药的患者，当加用阿德福韦酯治疗后再次耐药，建议：换用替诺福韦酯，或联合应用恩替卡韦+阿德福韦酯；
3. 当出现阿德福韦酯耐药（患者之前未使用过拉米夫定），建议：换用恩替卡韦，或替诺福韦酯；
4. 当出现恩替卡韦耐药，建议：换用替诺福韦酯，或加用阿德福韦酯；
5. 当发生多药耐药突变的情况，建议：联合应用恩替卡韦+替诺福韦酯，或恩替卡韦+阿德福韦酯。(具体用药情况请遵医嘱)
有没有办法避免耐药？
由于慢乙肝患者需要长期服用核苷类抗病毒药物，耐药的问题通常难以完全避免。但是，以下4点措施有助于减少耐药发生的概率，特别是避免发展到临床耐药的程度。
No.1
未达到停药标准，一定不能擅自停药。有研究显示，未达到慢性乙肝诊治指南或者共识推荐的停药标准而擅自停药的患者中，病情复发率达到100%。随意停药还会导致病毒耐药性的产生，一旦没有彻底抑制病毒，繁殖的病毒基数变大就会存在耐药性变异，耐药性的病毒越来越多，治疗效果就会十分低下。
No.2
抗病毒治疗前要严格评估。不能随意进行抗病毒治疗，一定要严格符合相关指征。比如，对于肝脏炎症病变轻微、推测难以取得持续应答的患者（如谷丙转氨酶正常、乙肝e抗原阳性的免疫耐受期），特别是当这些患者年龄小于30岁时，不宜开始抗病毒治疗。
No.3
慎重选择初次治疗的药物。初治时优先推荐恩替卡韦或替诺福韦酯等高耐药基因屏障的药物；如果应用低耐药基因屏障的药物，应该及时进行优化治疗以提高疗效和减少耐药性产生。
No.4
及时优化治疗，减少临床耐药发生。治疗中定期检测乙肝病毒DNA以及时发现原发性无应答或病毒学耐药的情况。一旦发现病毒含量反弹增加，需要进行基因耐药的检测，并尽早给予前述优化治疗。
本文转发自安医大一附院感染病科
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