作者：东部战区总医院 国家肾脏疾病临床医学研究中心 陈佩玲

研究介绍

钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂可降低多种高危人群的肾脏结局风险，但关于不同白蛋白尿水平患者的获益仍存在争议，且对于治疗初期出现eGFR急性下降时是否继续用药尚不明确。

近期在ERA会议上公布了一项荟萃分析研究结果，评估恩格列净治疗初期eGFR急性下降和疾病严重程度标志物对恩格列净改善急性肾脏结局效果的影响。

数据来源于恩格列净的4项大型随机安慰剂对照试验（EMPA-REG OUTCOME、EMPEROR-Reduced、EMPEROR-Preserved、EMPA-KIDNEY）。通过多变量模型评估恩格列净治疗初期eGFR急性下降的基线风险。肾脏疾病进展的复合终点定义为：随机分组后eGFR持续下降≥40%、eGFR持续<10 ml/（min·1.73m²）、长期肾脏替代治疗或肾性死亡。

慢性eGFR斜率分析为比较不同亚组间的病情进展影响提供了一种灵敏方法。对各试验分别建立复合终点的Cox模型和eGFR斜率的共享参数模型后，采用逆方差加权无假设方法进行整合，通过异质性检验或趋势检验评估糖尿病状态、白蛋白尿水平、eGFR急性下降的基线风险、肾脏原发病及疾病严重程度标志物对疗效的影响。

研究共纳入23340名受试者［平均eGFR 59±24 ml/（min·1.73m²）］；尿白蛋白肌酐比值（UACR）中位数34 mg/g（9-236）。与安慰剂相比，恩格列净使肾脏疾病进展风险降低30%（HR 0.70，95%CI 0.63-0.78），这种保护作用在不同亚组中，比如糖尿病状态（异质性p=0.09）、不同UACR水平（趋势p=0.64）、预测的eGFR急性下降风险（趋势p=0.65）及其他亚组（所有异质性/趋势p>0.05）中表现一致。

慢性eGFR斜率分析显示，总体而言，恩格列净使eGFR每年下降速率减缓64%（59%~69%），糖尿病患者获益（74%）较非糖尿病（42%）更显著（异质性p<0.0001）。单变量亚组分析显示白蛋白尿存在效应修饰作用（趋势p<0.0001）。按糖尿病状态分层后，在糖尿病患者中，低UACR水平者仍在慢性斜率方面有更大获益（异质性p<0.0001），但在非糖尿病患者中，UACR<200mg/g与≥200mg/g时效果相当（异质性p=0.31）。基线eGFR较高患者的eGFR下降速率的改善可能略优（趋势p=0.002）。

恩格列净可降低2型糖尿病、心力衰竭和/或慢性肾脏病患者的肾脏疾病进展风险，该获益与eGFR急性下降幅度、肾脏原发病以及疾病严重程度标志物等无关。恩格列净对糖尿病患者eGFR斜率的改善效果更显著，但是尿白蛋白水平并非获得此获益的先决条件，不应仅依据尿白蛋白水平决定是否启用SGLT2抑制剂治疗。

研究点评

多项大型随机对照试验证实，以恩格列净为代表的SGLT2抑制剂不仅具有降糖作用，更展现出显著的心血管和肾脏保护效应。基于新的循证医学证据的出现，全球改善肾脏疾病预后组织（KDIGO）2024年发布的《KDIGO 2024 CKD评估与管理临床实践指南》推荐SGLT2抑制剂的使用建议如下：

EMPA-REG OUTCOME研究首次揭示了恩格列净对2型糖尿病患者肾脏结局的改善作用。随后的EMPA-KIDNEY研究进一步扩展了这一获益人群，证实恩格列净可使慢性肾脏病患者的肾病进展风险降低28%（HR 0.72，95%CI 0.64-0.82），且这一保护作用不受基线蛋白尿水平影响。本项荟萃分析显示，恩格列净可使eGFR年下降速率减缓64%（95%CI 59-69%），在糖尿病患者中这一获益更为显著（糖尿病74% vs 非糖尿病42%）。这些发现为SGLT2抑制剂在更广泛慢性肾脏病人群中的应用提供了强有力的循证依据。

在心血管病领域，EMPEROR系列研究确立了恩格列净在全谱系心力衰竭治疗中的地位。结果显示，恩格列净可使射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）患者主要复合终点风险降低25%，在射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）患者中也观察到21%的风险降低。这些获益在合并慢性肾脏病的患者中同样显著，凸显了恩格列净在心肾共病管理中的潜在的价值。

研究观察到恩格列净治疗初期可能出现eGFR短暂下降，但长期随访显示这一现象不影响其肾脏保护作用。本研究通过荟萃分析恩格列净四项大型随机对照试验数据，证实恩格列净可以显著延缓2型糖尿病、心力衰竭和/或慢性肾脏病患者的疾病进展。恩格列净可以使肾脏复合终点事件风险降低30%（HR 0.70，95%CI 0.63-0.78），且这一保护作用在不同临床特征患者中表现一致，比如预测的eGFR急性下降风险（趋势p=0.65）亚组，提示在临床实践中使用SGLT2抑制剂不应受限于起始治疗后的eGFR急性下降。

慢性eGFR斜率分析显示，恩格列净治疗可使患者eGFR年下降速率减缓64%（95%CI 0.59-0.69）。亚组分析揭示临床差异，糖尿病患者获益更为显著（糖尿病74% vs 非糖尿病42%，异质性p<0.0001）。在糖尿病患者中，即使UACR处于低水平（<30mg/g）仍可观察到显著获益（趋势p<0.0001），这一发现对以蛋白尿作为治疗决策依据的临床实践提出了挑战。此外，基线eGFR较高患者的eGFR下降速率改善可能更为明显（趋势p=0.002），提示早期干预的重要性。

本研究的重要临床意义在于明确了恩格列净的肾脏保护作用具有广泛性，不受治疗初期eGFR急性下降、白蛋白尿水平、肾脏原发病类型及其他疾病严重程度标志物的影响。这些发现支持在临床实践中更广泛地应用SGLT2抑制剂，不应过度局限于传统指标如尿白蛋白水平，也不应受限于治疗初期eGFR的急性下降。