作者：上海交通大学医学院附属仁济医院、上海市消化疾病研究所 雷晓红 茅益民

茅益民教授（左）与欧洲DILI指南执笔者西班牙的安德拉德教授

2018年4月11-15日，第53届欧洲肝病年会在法国巴黎顺利召开。在会议期间，西班牙的劳尔·安德拉德（Raul J. Andrade）教授亲自介绍了由其担任主席的专家团队所起草的最新欧洲药物性肝损伤（DILI）诊疗指南。指南目前仍在进行最终的修改，其全文将在近期正式发表。

该指南的研究证据和推荐分级采用了改良的牛津循证医学中心标准。指南在肝损伤的定义和分类、诊断、基因检测、治疗、药物引起急性肝衰竭的管理、DILI的预防、特殊表型以及肿瘤免疫治疗导致的DILI等方面，形成了26条主要推荐意见，现介绍如下。

• 肝损伤的定义及分类

推荐1：DILI分类应根据与其临床事件有关的首次实验室检查肝酶升高的模式分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型和混合型。（证据级别：1级研究的推论；推荐级别：B级）

推荐2：在发生DILI时，丙氨酸氨基转移酶（ALT）、碱性磷酸酶（ALP）和总胆红素（TBL）是界定肝损伤或肝功能障碍的标准指标。在识别DILI、计算肝损伤模式时，如果没有ALT结果，天冬氨酸氨基转移酶（AST）值可以可靠地替代ALT；但γ-谷氨酰转移酶（GGT）替代ALP的可靠性较低。（证据级别：2b级研究的推论；推荐级别：C级）

推荐3：DILI发生后第2个月仍持续升高的TBL和ALP，可预测慢性DILI。（证据级别：1b级研究；推荐级别：B级）

• 诊断  

推荐4：急性丙型和戊型病毒性肝炎易与DILI混淆，在肝细胞损伤型DILI患者中，应该考虑丙肝和戊肝的诊断，尤其是对于那些可疑药物和（或）高转氨酶水平与药物引起肝损伤的特征不一致的患者。（证据级别：2级研究的推论；推荐级别：C级）

推荐5：由于肝组织学检查可提供支持DILI诊断或其他变更诊断的信息，对于疑似DILI的选择性患者研究中，应考虑肝活检。（证据级别：5级；推荐级别：D级）

推荐6：在疑似DILI患者中，当血清学检查提示自身免疫性肝炎（AIH）可能性升高时，肝活检是合理的选择。（证据级别：4级；推荐级别：C级）

推荐7：由于肝组织学可提供有助于临床管理的预后信息，对于疑似DILI出现进展的患者或停用可疑药物后恢复不佳的患者，应考虑肝活检。（证据级别：4级；推荐级别：C级）

推荐8：国际医学科学组织委员会（CIOMS）标准是指导疑似DILI患者系统和客观评价的首选因果关系评估方法。（证据级别：2级研究的推论；推荐级别：C级）

推荐9：在肿瘤和抗结核治疗试验中，可控制的再激发更多导致的是适应反应而非肝毒性复发。（证据级别：1b研究；推荐级别：B级）

推荐10：临床实践中无意再激发导致的肝损伤与首次DILI发作相比，死亡率/肝移植的风险更高。（证据级别：2b研究；推荐级别：C级）

推荐11：由于可能导致更严重的肝毒性，不推荐临床实践中使用已导致肝损伤的药物进行故意再激发。（证据级别：4级；推荐级别：C级）

推荐12：不同药物导致的DILI复发，倾向于表现为相同的肝损伤类型和自身免疫反应表型。（证据级别：2级研究的推论；推荐级别：C级）

• 基因检测

推荐13：如果临床上有合理的其他诊断或有其他可疑药物，人类淋巴细胞抗原（HLA）基因检测可用于排除DILI诊断或排除特定的可疑药物，但仅限于非常有限的选择性药物（阿莫西林克拉维酸、氟氯西林、噻氯匹定和特比萘芬）。（证据级别：1级研究的推论；推荐级别：B级）

推荐14：HLA基因检测可用于支持由特定药物引起DILI的诊断或从DILI中鉴别AIH。但在推荐常规实施前，尚需要进一步验证。（证据级别：5级；推荐级别：D级）

• 治疗

推荐15：考来烯胺可能可以延缓选择性药物引起的肝毒性的进程。（证据级别：4级；推荐级别：C级）

推荐16：左卡尼汀可能可延缓丙戊酸钠肝毒性的进程。（证据级别：4级；推荐级别：C级）

推荐17：N-乙酰半胱氨酸（NAC）用于改善对乙酰氨基酚以外药物引起的严重肝损伤的疗效尚未得到确证。（证据级别：不确定性的4级；推荐级别：D级）

推荐18：熊去氧胆酸（UDCA）用于改善严重肝损伤的疗效尚未得到确证。（证据级别：不确定性的4级；推荐级别：D级）

药物引起急性肝衰竭的管理

推荐19：如果药物引起急性肝衰竭，肝移植应被考虑视为治疗的选择。（证据级别：一致的1级研究；推荐级别：A级）

推荐20：对于特异质性DILI所致急性肝衰竭的成年人，应尽早进行NAC治疗（昏迷Ⅰ～Ⅱ级）。（证据级别：1b级研究的推论；推荐级别：B级）

推荐21：皮质类固醇激素不应常规用于特异质性DILI的治疗。（证据级别：4级；推荐级别：C级）

• 预防

推荐22：对于已知可以引起DILI的药物，在临床研发中，有必要进行肝脏检查的系统监测。在上市之后，对存在相关风险的药物，可能会给出肝毒性警告，在这种情况下，需要加强对肝功能的监测。（证据级别：不确定性的2b级；推荐级别：D级）

推荐23：在临床试验中，应该考虑根据希氏法则（Hy’s法则）来识别出患者是否存在进展为严重DILI的风险。根据美国食品与药物管理局（FDA）的建议，中断或停止研究药物治疗的阈值可作为药物开发研究的指南，并可能适用于患者个体的风险-效益评估。（证据级别：一致的2b级研究；推荐级别：B级）

• 特殊表型：AIH

推荐24：药物诱导的AIH应与特发性AIH鉴别，详细评估包括因果关系评估、血清学和基因检测以及必要时的肝活检。（证据级别：1级研究的推论；推荐级别：B级）

推荐25：在疑似药物诱导的AIH并接受免疫抑制剂治疗的患者中，一旦肝损伤恢复，停止免疫抑制剂治疗后应密切监测。（证据级别：2a级研究；推荐级别：B级）

肿瘤免疫治疗导致的DILI

 推荐26： 免疫检查点抑制剂可以诱导免疫相关的肝毒性，随着细胞毒性T细胞抗原4（CTLA-4）抑制剂（易普利单抗，即ipilimumab）应用所表现出的较大的肝毒性，程序性死亡（蛋白）配体1（PD-L1）抑制剂（尼鲁单抗，即nivolumab ）以及联合治疗出现肝毒性的风险将会更大。（证据级别：1级研究；推荐级别：A级）

• 点评

新指南的意义

尽管该指南在正式发表前尚需进行最终修订，但从EASL年会上介绍的26条推荐意见来看，指南涵盖了DILI诊断、鉴别诊断、治疗和预防策略等内容。这是继美国、中国后全球第三部关于DILI的临床诊疗指南，该指南基于近年来DILI领域的最新研究进展作出推荐，其最终发布将对改善DILI的规范化临床管理具有重要意义和指导作用。

关注肿瘤免疫治疗引起的DILI

肿瘤免疫治疗是目前医药领域最为热门的研究领域，但根据目前的证据，肿瘤免疫治疗所带来的免疫相关的肝损伤是值得临床关注的问题。有别于美国和中国的DILI指南，欧洲指南专门对此给出了推荐意见（指南中少数的1级证据，A级推荐），意在提醒临床医生在对肿瘤患者进行免疫治疗时，应同时关注、并定期监测肝损伤的可能风险。

强化基因检测的价值

此外，与美国和中国的DILI指南不同的是，欧洲指南强化了基因检测在DILI诊断和鉴别诊断中的作用和价值，并给出了专门的推荐意见。但问题是，目前的研究尽管提示HLA等位基因位点的突变，可能与相应特定药物引起肝损伤的风险增加相关（指南中仅限于有限的几种药物），但这些研究结论尚有待更多大规模研究的证实才能真正转化到临床应用，更何况这些基因检测方法目前并未在临床实践中被广泛推广应用。因此，虽然指南作出了专门推荐，但在临床实践中可能很难操作。

应用该指南须结合我国实际情况

我们应该意识到，任何指南的制定，都需要充分考虑各地域的经济、文化、流行病学、实际诊疗以及医保政策等情况。例如，在以丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高为主要表现的肝细胞损伤型DILI中，欧洲指南的推荐中仅强调了需要考虑急性丙型和戊型病毒性肝炎的可能，并应与此鉴别，而未提及急性甲型、乙型病毒性肝炎和其他非嗜肝病毒感染等，这可能与欧洲的流行病学和实际诊疗情况相关。因此，对于欧洲DILI指南，我们应该客观看待，结合中国的实际情况加以应用。

指南尚需更多高质量证据

应该说，欧洲指南是基于目前在DILI领域中的最佳循证医学证据而形成。但尽管DILI的研究目前取得了一定进展，但真正大样本、高质量、重复性良好的研究有限，这从指南的26条推荐意见中仅有少数的1级证据级别即可见一斑，因此，尽管是“最佳”证据，我们仍应谨慎解读。DILI领域尚需要更多高质量的临床研究，只有这样，我们才能为DILI患者提供最佳的建议和管理。

《中国医学论坛报》2018年4月26日D1、D4版