柳 晶1 鲍旭波2 梁丹丹1 左 科1

摘 要 青年男性患者,因发现蛋白尿10年余就诊,临床相关检查提示肝肿大,空腹血糖低,高尿酸血症,高脂血症及骨质疏松,肾活检病理提示肾小球体积增大伴球性废弃,肾小管上皮细胞肥大扩张、空泡变性、糖原沉积,基因检测提示G6PC基因变异(c.648G>T),综合考虑Ⅰa型糖原贮积症肾损害。

关键词 Ⅰa型糖原贮积症 肾损害 糖原沉积 基因变异

Type Ia glycogen storage disease related renal damage

LIU Jing1,BAO Xubo2,LIANG Dandan1,ZUO Ke1

1National Clinical Research Center for Kidney Diseases,Jinling Hospital,Nanjing, 210016, China 

2Yellow River Sanmenxia Affiliated Hospital of Henan University of Science and Technology, Shanmenxia 472000, China

ABSTRACT A young male patient has been experiencing proteinuria for over 10 years. Clinical examination revealed hepatomegaly, low fasting blood glucose, hyperuricemia, hyperlipidemia, and osteoporosis. Renal biopsy histology indicated enlarged glomeruli with global sclerosis, as well as hypertrophic and dilated tubular epithelial cells exhibiting vacuolar degeneration and glycogen deposition. Subsequent genetic testing identified a mutation in the G6PC gene (c.648G>T), leading to the diagnosis of type Ia glycogen storage disease-related renal damage in this patient.

Key words type Ia glycogen storage disease renal damage glycogen deposition genetic variants

现病史  43岁男性患者,因“发现蛋白尿10年余”于2023年12月入院。

患者2013年体检发现尿蛋白阳性,后每年体检均提示尿蛋白阳性,未重视。2023年11月在当地查24 h尿蛋白定量1.32 g/d,血清肌酐(SCr)51 μmol/L,尿酸558 μmol/L,血清白蛋白(Alb)48.8 g/L,总胆固醇6.59 mmol/L,三酰甘油5.3 mmol/L,血红蛋白124 g/L,血小板744×109/L,应用非诺贝特、非布司他及枸橼酸氢钾颗粒等药物治疗。

既往史  出生时肝脾肿大,血小板减少,1岁左右诊断为“糖原贮积症(GSD)”,自诉未行特殊治疗,后反复出现鼻衄,于1985年行脾切除,鼻衄情况改善;1997年先后2次因外伤致左侧股骨骨折,第一次保守治疗,第二次手术治疗,期间发现血小板增多症,未诊治。“高血压”病史10余年,最高血压160/100 mmHg,规律口服硝苯地平缓释片,监测血压维持在140/80 mmHg左右。

婚育史及家族史  已婚,配偶体健,育有1女,体健,父母近亲结婚(姑表亲),均健在,1弟弟,体健,家族中无肾脏病家族史及其他遗传病史。

体格检查  体温36.8 ℃,心率75次/min,呼吸17次/min,血压138/70 mmHg,身高152 cm,体重48 kg,体质量指数(BMI)20.78 kg/m2,身材矮小,娃娃脸面容,心肺查体无异常,腹部稍膨隆,无压痛反跳痛,肋下可触及肿大肝脏,移动性浊音阴性,双下肢无水肿。

实验室检查

血常规  白细胞计数 6.31×109/L,红细胞计数3.45×1012/L,血红蛋白108 g/L,血小板计数614×109/L。

尿液  尿蛋白定量1.08 g/d,红细胞计数6.6 个/μL,尿糖阴性,视黄醇结合蛋白5.28 mg/L。

血生化  Alb 46.2 g/L,球蛋白30.7 g/L,尿素氮6.19 mmol/L,SCr 53.92 μmol/L,尿酸294 μmol/L,估算的肾小球滤过率(eGFR)(CKD-EPI) 122 mL/(min·1.73m2),谷丙转氨酶 21 U/L,谷草转氨酶26 U/L,总二氧化碳25.2 mmol/L,葡萄糖2.92 mmol/L,γ谷氨酰转肽酶62 U/L,总胆固醇5.15 mmol/L,三酰甘油4.11 mmol/L,低密度脂蛋白3.06 mmol/L,高密度脂蛋白1.4 mmol/L,钾4.44 mmol/L,钠144.5 mmol/L,氯 101.5mmol/L,钙 2.39 mmol/L,磷 1.28mmol/L,总二氧化碳 25.2 mmol/L,糖化血红蛋白5.0%。

血气分析  酸碱度7.437,二氧化碳分压47.1 mmHg,氧分压84.8 mmHg,乳酸1.6 mmol/L。

免疫学检验  IgG 9.69 g/L,IgA 2.826 g/L,IgM 0.537 g/L,IgE 29.51 U/mL,补体C4 0.296 g/L,补体C3 1.330 g/L,抗磷脂酶A2受体抗体<5.00 RU/mL,抗核抗体、抗双链 DNA抗体、抗核抗体谱均阴性,血游离轻链、免疫固定电泳未见异常。甲状腺功能正常。血清维生素B12 133.00 pmol/L,铁蛋白127.40 μg/L,血清叶酸11.69 ng/mL。

辅助检查

超声  肾脏:左118 mm×47 mm×59 mm,右110 mm×42 mm×55 mm,双肾结石,双肾皮质回声稍增强。心脏:主动脉瓣钙化并轻-中度反流,左心室射血分数(LVEF)60%。

胸腹CT  两肺散在实性及磨玻璃小结节;脾脏切除术后,肝脏外形肿大,双肾多发结石,左肾旋转不良,腹主动脉及其分支管壁钙化。

双踝关节双能量CT  双踝关节骨质疏松,双踝关节少量积液,并周围软组织稍肿胀,双能量CT尿酸盐结晶检测未见明显异常。

双能骨密度检测  骨密度值低于正常同龄人:正位脊柱T值-2.7,Z值-2.0;双股骨T值-3.8,Z值-3.6。

基因检测  葡萄糖-6-磷酸酶催化亚基(G6PC1)基因c.648G>T纯合突变,父母该位点均存在杂合变异。

心电图  大致正常。

眼底  动脉硬化程度 2级。

骨髓检查  骨髓细胞检查示血小板增多。

肾活检

光镜   皮质肾组织2条。19个肾小球中12个球性废弃。余正切肾小球增大,节段系膜区轻度增宽,毛细血管开放好,囊壁节段增厚(图1A、B)。PASM-Masson:阴性,肾小管间质轻度慢性病变,多处小灶性肾小管萎缩、基膜增厚,散在肾小管上皮细胞刷状缘脱落,非萎缩肾小管上皮细胞肥大扩张、基膜亦增厚,肾小管上皮细胞核内见空泡,肾小管腔内少量蛋白管型,间质增宽、纤维+,少量单个核细胞浸润,偶见嗜碱性钙盐沉积(图1A、C、D)。小叶间动脉弹力层增厚分层。

图1 A:肾小球轻度系膜增生性病变、球性废弃,肾小管上皮细胞肥大扩张(PAS,×200);B:正切肾小球增大,节段系膜区轻度增宽,毛细血管袢开放好,囊壁节段增厚(PAS,×400);C:肾小管间质轻度慢性病变(PASM-Masson,×200);D:肾小管上皮细胞核内见空泡(HE,×400);E:肾小管上皮细胞核中的空泡PAS强阳性(PAS,×400);F:大量糖原颗粒聚集在肾小管上皮细胞核中心,颗粒直径为20～31 nm(EM,×18 500;局部放大,×68 000)

免疫荧光   冰冻切片荧光染色IgG、IgA、IgM、C3、C1q、Fibrin、 κ轻链及入轻链均阴性。肾小管基膜及血管壁未见免疫球蛋白、补体沉积。冰冻切片细胞核中的空泡PAS强阳性(图1E)。

电镜   未见肾小球,肾小管上皮细胞核内见大量“糖原”颗粒(图1F)。

肾组织Ⅳ型胶原 α3链、α5链染色正常。

病理小结   肾小球体积增大伴球性废弃,肾小管上皮细胞肥大扩张,细胞核内见空泡变性、糖原沉积,符合糖原贮积症肾损害。

治疗及随访   患者接受缬沙坦、氨氯地平、非诺贝特、非布司他、枸橼酸氢钾颗粒等治疗,并控制饮食,加用生玉米淀粉维持血糖稳定,避免低血糖,出院3月后随访复查尿蛋白定量减至0.46 g/d,无血尿,SCr 59.23 μmol/L,尿酸 299 μmol/L。

本例患者临床表现为肝肿大、低血糖、生长迟缓、高血压、高尿酸血症、高三酰甘油血症、蛋白尿,肾活检光镜示肾小球体积增大伴球性废弃,肾小管上皮细胞肥大扩张,大量肾小管上皮细胞内见空泡,排除高渗性药物、钙调神经蛋白抑制剂、乙二醇、甲醇、低钾血症、肾病综合征、轻链近端肾小管病等导致肾小管空泡变性病因,结合冰冻切片肾小管上皮细胞核中的空泡PAS强阳性,电镜下大量糖原颗粒聚集在肾小管上皮细胞核中心及基因检测结果,诊断为Ⅰa型糖原贮积症、Ⅰa型糖原贮积症肾损害。

GSD是一组因先天性酶缺陷导致的糖原代谢障碍的罕见常染色体隐性遗传病,已知的GSD有18种类型[1],其中约30%为Ⅰ型,Ⅰ型又分为GSDⅠa和GSDⅠb型,其中GSDⅠa型约占80%,该类型是由于编码葡萄糖-6磷酸酶(G6Pase)的基因G6PC变异所致[2]。GSDⅠa患者可多系统受累,且表现多样,易延误诊断,治疗不当会加重病情。我国目前无GSDⅠa型发病率的流行病学数据,国外报道GSDⅠa的发病率为1/100 000,属罕见病,在婴幼儿时期起病,主要表现为肝肿大、空腹低血糖、高乳酸血症、高脂血症、高尿酸血症及生长迟缓等,如果未规范治疗,随着年龄增长,会出现肾损害、痛风、肾结石、骨质疏松、骨折、肝腺瘤、贫血,少数患者可出现肝细胞癌、肺动脉高压,严重者危及生命[2]。GSDⅠa的发病机制为当肝肾和小肠等组织缺乏G6Pase时,糖原分解受到影响, 6-磷酸葡萄糖不能进一步水解成葡萄糖,同时糖异生途径也受阻,导致了低血糖[3],同时糖异生和糖酵解亢进导致丙酮酸和乳酸的堆积,另外,单糖和双糖的利用障碍,会通过旁路代谢转化为乳酸,长期的高乳酸血症导致生长迟缓和骨质疏松[4-5]。糖代谢异常同时造成脂肪代谢紊乱,导致高脂血症和脂肪肝,而肝内糖原堆积和脂肪变性最终导致肝脏肿大,同时6-磷酸-葡萄糖的累积促进戊糖的旁路代谢,导致嘌呤产生过多,出现高尿酸血症[2]。

本例患者虽存在血糖降低情况,但期间并未发生严重低血糖症状,有研究表明[6],c.648G>T纯合突变的患者,其低血糖的程度相对较轻,其中的发病机制尚待进一步研究。患者入院后血气分析未提示乳酸酸中毒,推测随着年龄的增长和病程发展,机体通过代偿和调节等机制,使患者的乳酸酸中毒情况得到了不同程度的改善。

本例患者出生后不久就发现肝脾肿大,血小板减少,伴反复鼻衄,多次就医后较早诊断GSD,但限于当时的医疗水平,患者未行肝脏穿刺活检及基因检测,未对GSD进一步分型。入院后完善基因检测,提示G6PC基因变异(c.648G>T),明确诊断为Ia型糖原贮积症,变异来源于父母,父母均为杂合变异。在我国, c.648G>T是最常见的突变位点, 约占54%,其次为c.248G>A[7]。从优生优育方面考虑,建议对患者的同胞等家系成员进行 G6PC 筛查,早发现早干预。对于成年 GSDIa型患者在准备生育之前,需检测配偶G6PC基因,若配偶未携带致病基因,则后代患病风险低,若配偶为G6PC基因携带者,则有50%患病的可能,应进行产前诊断,可通过羊膜腔穿刺取羊水或对植入前胚胎进行G6PC基因分析,避免家族中GSDIa型再发[2]。基因检测方法简便准确,逐步替代了常规有创的肝脏活检。

GSD可引起肾脏病变,具体表现为肾肿大、肾小球病变、肾小管功能障碍[1,8-9],肿大的脏器归因于糖原的累积[10]。肾脏体积的大小有助于不同类型的肝肿大糖原病之间的鉴别诊断。肾脏病变随着病程的发展,首先表现为肾小球的高滤过,并逐步出现微量蛋白尿、蛋白尿、肾功能不全并最终至终末期肾衰[2,10-11]。欧洲一项回顾性研究显示发生微量白蛋白尿的中位年龄为13(0.5～22)岁,蛋白尿的中位年龄为16(0.5～25)岁,微量白蛋白尿和蛋白尿的患病率随着年龄的增长而增加,25岁以上成年人均有肾脏病变,50%以上有蛋白尿,进行性肾脏疾病是导致死亡原因之一[4]。美国一项关于成人GSD研究显示,67%患者存在微量白蛋白尿或蛋白尿,22%患者肌酐清除率下降[12]。亦有报道10岁以上患者70%出现蛋白尿,30%进行性肾功能损害,15%患者死于肾功能衰竭[8]。另外患者的高尿酸血症和近端肾小管的损伤会导致肾结石产生 [2,13],且近端肾小管受损可引起尿中大量磷酸盐和钙等电解质流失,从而引起肾性骨病发生,并因此出现骨质疏松、关节痛、骨折等情况。结合该患者情况分析,与相关文献报道是吻合的,因此GSDIa型患者应每年进行泌尿系超声检查,评估肾脏功能,尽早发现微量白蛋白尿及肾结石等肾脏疾病,并定期检测骨密度[2,14]。

本例患者发现蛋白尿10年余,肾组织病理示免疫荧光均阴性,光镜下肾小球轻度系膜增生性病变伴体积大,球性废弃,肾小管间质轻度慢性病变,非萎缩肾小管上皮细胞肥大扩张、基膜增厚,大量肾小管上皮细胞核内见空泡,电镜提示肾小管上皮细胞核内见大量“糖原”颗粒,诊断为糖原贮积症肾损害。高血压是GSD肾脏损害进展的并发症之一[4,12],本例患者有长期高血压病史,眼底检查提示2级动脉硬化,光镜下见较多球性废弃,伴动脉弹力层增厚,考虑高血压参与肾脏损害。回顾既往文献肾活检病理较少,多为个案报道,常见病理表现为局灶节段性肾小球硬化和不同程度的肾间质纤维化,亦有少数间质性肾炎报道,光镜下可见肾小球体积增大,肾小管萎缩、肾小管上皮细胞空泡变性、糖原沉积,免疫荧光可为全阴性,或表现为程度不一的IgA、IgM或C3在系膜区的沉积,电镜下可见肾小球基膜增厚,糖原在肾小管上皮细胞的沉积,肾小管上皮细胞内可伴脂质沉积[8,15-19]。Chen等[8]认为在疾病早期阶段,肾小球处于高灌注、高滤过,尿蛋白排泄可能增加,长期高滤过导致肾小球硬化,这提示GSDⅠa型与局灶性肾小球硬化的相关性,此类肾小球病变通常先于肾小管病变。Kiyama等[18]报道1例女性I型GSD患者分别在24岁及27岁行肾活检,结果提示肾小球病变先于肾小管病变。

由于GSD涉及儿科、遗传、内分泌、消化、血液、肾脏、肝脏移植等多领域多学科,需多学科合作。GSDⅠa型的管理包括对疾病的监测,饮食营养管理,日常运动建议,并发症治疗等方面,饮食营养管理是本病治疗的基石,以避免低血糖并确保正常的神经发育和生长[11]。生玉米淀粉是治疗GSDⅠa的经典方法,生玉米淀粉在肠道中能够缓慢释放葡萄糖,保持血糖较长时间内稳定,预防或避免低血糖的发生。同普通生玉米淀粉相比,改良支链玉米淀粉能更好地维持血糖,而甜木薯淀粉葡萄糖释放速度更慢[20]。Chen等[8]的研究显示,通过玉米淀粉治疗,代谢紊乱症状的改善与蛋白尿的减少相关,纠正这种代谢紊乱可能会阻止肾脏疾病的进展。

Monteillet等[15]研究显示,对有持续性微量白蛋白尿、蛋白尿或高滤过证据的患者, 血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂长期治疗减少了约50%患者的慢性肾脏病进展。另外可能需要额外的措施来治疗或管理长期并发症和合并症,如黄嘌呤氧化酶抑制剂降尿酸,补充枸橼酸盐碱化尿液降低肾结石风险,贝特类或他汀类药物降脂,铁剂、红细胞生成素纠正贫血,有研究显示约25%的青春期前和45%的成人患者存在贫血[4],而贫血通常是轻度的,常继发于缺铁,但成人患者可能更严重[20],同时应避免长期使用肾毒性药物。肝移植是目前GSDⅠa型的根治方法,肝移植指征包括代谢控制不良、腺瘤恶化、存在肝细胞癌和(或)肝功能衰竭[1-2]。肝移植的风险和益处以及 GSD 患者的现有管理必须单独权衡[1]。目前一些新的治疗方法也在尝试中,如腺相关病毒介导的基因治疗、mRNA治疗,相关临床试验均在进行中[1,21-22]。

来源：肾脏病与透析肾移植杂志订阅号