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2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上，齐鲁制药的创新抗肿瘤药艾帕洛利托沃瑞利单抗联合化疗药物一线治疗复发或转移性宫颈癌（r/mCC）的Ⅱ期临床研究（以下简称“研究”），以简短口头报告的形式公布了最新进展，其结果令人振奋，为r/mCC治疗提供了新的思路。为此，本报特邀上海交通大学医学院附属仁济医院刘开江教授进行专访，围绕r/mCC治疗现状、组合抗体优势以及未来探索方向等话题展开分享。
刘开江 教授
上海交通大学医学院附属仁济医院
医学博士、主任医师、研究生导师
上海交通大学仁济医院 妇瘤科主任
中华医学会妇科肿瘤专委会 常委
中国抗癌协会宫颈癌专委会 副主委
中国抗癌协会腔镜与机器人分会 常委
中华医学会妇产科专业委员会内镜学组 委员
中国医师协会妇科内镜专委会 常委
中国医药教育协会妇科肿瘤专委会 副主委
中国医促会妇产科分会 副主委
中国优生科学协会妇科加速康复外科委员会 副主委
上海抗癌协会妇科肿瘤专委会 副主委
上海市医学会妇科肿瘤分会 秘书长
上海市医学会妇产科分会内镜学组 副组长等任职
先后主持国自然1项，省、部级课题8项
获得省级科技成果奖3项
发表论文80余篇，其中SCI 文章14篇
主编及副主编专著3部，参编教材、专著7部
本学科相关指南主编、副主编8个任职
多家国内核心期刊编委
乘风破浪
艾帕洛利托沃瑞利单抗破局r/mCC治疗
宫颈癌是严重威胁女性健康的恶性肿瘤，2020年我国宫颈癌新发病例约11万，死亡病例约5.9万1，可见宫颈癌的防治压力之大。早期宫颈癌患者治疗效果较好，然而一旦出现复发或转移，患者的5年生存率将低于20%2，可选择的治疗方案有限。
目前宫颈癌的治疗手段主要是手术、化疗、放疗、靶向治疗及免疫治疗等，但仍有部分晚期患者术后存在高比例的复发或转移，以及药物无法耐受或多药耐药的临床难题。近年来，r/mCC的系统治疗发展迅速。免疫检查点PD-1抑制剂联合化疗已成为PD-L1阳性r/mCC患者的一线治疗推荐，以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗革新了既往r/mCC的治疗模式，特别是双免疫疗法的出现和兴起为r/mCC患者带来了很好的疗效，显露出巨大的治疗潜力。
双免疫疗法在宫颈癌领域具有广阔的发展和应用空间。其中，齐鲁制药自主创新的PD-1/CTLA-4双功能组合抗体艾帕洛利托沃瑞利单抗在妇科肿瘤领域已经开展了多项临床研究3,4，并取得了积极结果。特别值得注意的是，在刚刚结束的2023 ESMO年会上，艾帕洛利托沃瑞利单抗联合化疗±贝伐珠单抗一线治疗r/mCC的临床研究结果惊艳亮相3：这是一项开放标签、单臂、多中心、非随机Ⅱ期研究，共纳入60例未接受过全身治疗的r/mCC。患者接受艾帕洛利托沃瑞利单抗加紫杉醇和顺铂/卡铂（队列1）或再联合贝伐珠单抗（15 mg/kg，D1/D2）（队列2）治疗，共6个周期。此后，用艾帕洛利托沃瑞利单抗±贝伐珠单抗维持治疗，直到疾病进展、出现不可耐受的毒性，或患者撤回知情同意。主要终点是安全性，次要终点为有效性。
截至2023年4月24日，中位随访时间为14.0个月。对全部58例至少接受1次基线后疗效评估的患者进行疗效分析显示，客观缓解率（ORR）达到81%（95%CI，68.6–90.1），其中8例患者达到完全缓解，39例部分缓解。疾病控制率高达98.3%（95%CI，90.8-100.00）。中位无进展生存（PFS）期为14.3个月（95%CI，9.2-NE）。而队列2联合贝伐珠单抗治疗的患者，其mPFS在数值上长于队列1（16.4个月vs 12.5个月），OS在随访中，尚未达到。
安全性方面，60例患者均发生治疗相关不良反应（TRAE），最常见的TRAE包括白细胞计数减少、中性粒细胞计数减少、贫血、血小板计数减少和脱发，43例（71.7%）患者出现≥3级的TRAE。20例（33.3%）患者出现与治疗相关的严重不良事件。16例（26.7%）患者发生导致停药的TRAE。8例（13.3%）患者出现≥3级的免疫相关不良反应。
由目前的研究数据可以看出，艾帕洛利托沃瑞利单抗联合标准治疗在r/mCC一线治疗中具有良好的抗肿瘤活性和耐受性，客观缓解率高，中位无疾病进展期较长，有望成为r/mCC治疗新的药物选择。
独具优势
组合抗体彰显我国自主创新药物原研之光
艾帕洛利托沃瑞利单抗是MabPair®组合抗体平台研发的创新型组合抗体。艾帕洛利托沃瑞利单抗的研发技术不同于其他的双特异性抗体，常规的PD-1/CTLA-4双特异性抗体是一类具有两个不同抗原结合臂的抗体，一个分子可以同时靶向PD-1和CTLA-4两个靶点。通过创新性的组合抗体技术，艾帕洛利托沃瑞利单抗是在单一细胞中同时表达和生成两种抗体分子的组合抗体，由抗PD-1 IgG4抗体艾帕洛利单抗和抗CTLA-4 IgG1抗体托沃瑞利单抗按照约2:1的比例组成。为了降低双免疫治疗引起的毒性，经过工程化改造，缩短托沃瑞利单抗的消除半衰期5。因此，艾帕洛利托沃瑞利单抗在体内维持正常PD-1抗体暴露量的同时，CTLA-4抗体的暴露时间减少，从而减少了不良反应，使得患者的耐受性更佳。
艾帕洛利托沃瑞利单抗已在肺癌患者中取得阶段性进展6，研究结果显示双免疫联合治疗的疗效优于常规单免疫治疗，这为联合抗体的进一步研发和应用提供了新机遇。组合抗体一种药物可同时阻断两个靶点，使用方便，经济效能更好。
赓续前行，无边胜景在前头
免疫治疗是r/mCC治疗的热点，其中PD-1/CTLA-4组合抗体亦成为当前研发和临床研究的热点。相较于PD-1单药治疗，以艾帕洛利托沃瑞利单抗为代表的双免疫疗法在前期研究中已经显示出对r/mCC良好的抗肿瘤活性。期待后续Ⅲ期临床研究能够顺利收官并早日公布积极结果，令艾帕洛利托沃瑞利单抗这一创新双免疫治疗手段能早日用于广大患者。也期待越来越多更好的、包括组合抗体在内的免疫治疗方案，能为r/mCC患者带来新的治疗曙光，让更多患者收获更大的希望。
参考文献：
1.Bruni L, et al. ICO/IARC Information Centre on HPV and Cancer (HPV Information Centre). Human Papillomavirus and Related Diseases in China. Summary Report 10 March 2023.
2.Howlader N，Noone AM，Krapcho M，et al. SEER Cancer Statistics Review,1975-2017[EB/OL].Bethesda：National Cancer Institute， 2019（2019-11）[2020-04].
3.ESMO 2023官网：https://cslide.ctimeetingtech.com/esmo2023/attendee/confcal/session/list?q=QL1706&r=st~9
4.Zhao Y, Ma Y, Zang A, et al. First-in-human phase I/Ib study of QL1706 (PSB205), a bifunctional PD1/CTLA4 dual blocker, in patients with advanced solid tumors. J Hematol Oncol 16, 50 (2023).
5.Jihong Liu, Naifu Liu, Danbo Wang, et al. Efficacy and safety of QL1706, a novel dual immune checkpoint blockade containing a mixture of anti-PD1 IgG4 and anti-CTLA4 IgG1 antibodies, for advanced cervical cancer: Cohort data from a phase 1b trial. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 5535)
6.DUBHE-L-304: A randomized, double blinded, multicenter phase 3 study of platinum-based chemotherapy with or without QL1706 as adjuvant therapy in completely resected stage II-IIIB NSCLC.2023 ASCO,TPS8606.
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