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中国医学论坛报记者刘茜发自德国柏林
柏林时间10月2日下午,EASD2018发布了Harmony研究的最新结果,本报记者有幸在现场采访了北京大学人民医院纪立农教授,请纪教授点评该研究结果及对我国临床实践的启示。
研究简介
不同胰高血糖素样肽1(GLP-1)受体激动剂的化学结构、作用持续时间及其对临床结果的影响不同。阿必鲁肽(albiglutide)周制剂对2型糖尿病的心血管作用尚不清楚,本次EASD年会上公布的Harmony研究,其目的是确定阿必鲁肽在预防心血管死亡、心肌梗死或卒中等主要心血管不良事件(MACE)方面的安全性和有效性。
研究者在28个国家的610个站点进行了一项双盲、随机、安慰剂对照试验。9463名40岁及以上且患有2型糖尿病和心血管疾病的患者按照1:1的比例随机分配,除标准治疗外,接受皮下注射阿必鲁肽(30~50 mg,基于血糖反应和耐受性)或安慰剂治疗。我们假设阿必鲁肽首次发生心血管死亡,心肌梗死或中风的主要结果(在意向性人群中进行的评估)方面不劣于安慰剂。危险比(HR)95%CI的上限<1.30被认为是非劣效性。
结果显示,阿必鲁肽组及安慰剂组分别有7%和9%的患者发生主要复合终点事件,发生率分别为4.6次/每100人-年及5.9次/每100人-年,危险比(HR)=0.78,95%CI 0.68~0.90,表明阿必鲁肽优于安慰剂(非劣效性p<0.0001;优越性p=0.0006)。急性胰腺炎(阿必鲁肽组10例,安慰剂组7例)、胰腺癌(阿必鲁肽组6例,安慰剂组5例),甲状腺髓样癌(两组均为0例)的发病率及其他严重不良事件在两组之间没有差异。安慰剂组中有3例(<1%)死亡,研究人员进行评估后认为其死亡与药物治疗相关,阿必鲁肽组中有2例(<1%)死亡。
在患有2型糖尿病和心血管疾病的患者中,阿必鲁肽在主要不良心血管事件方面优于安慰剂。因此,基于证据的GLP-1受体激动剂应被视为降低2型糖尿病患者心血管事件风险的综合策略的一部分。
专家点评:北京大学人民医院纪立农教授
Harmony研究主要结果解读
Harmony研究是关于胰高血糖样肽-1(GLP-1)受体激动剂周制剂阿必鲁肽的临床试验,阿必鲁肽由两个人GLP-1分子连结而成。本次EASD发布的研究目的为评估阿必鲁肽的心血管安全性,同时也预设探讨了该药物的心血管保护作用。该研究入选人群为伴有心脑血管疾病的2型糖尿病患者,其中70%已经发生过心血管疾病,其他还包括合并卒中、外周血管病变等。将这些高危的2型糖尿病患者随机分为阿比鲁肽治疗组和安慰剂治疗组,平均随访1.6年。研究结果显示,与安慰剂相比阿必鲁肽治疗组患者的主要心血管不良事件(MACE,包括心血管死亡、心肌梗死、卒中)的发生率显著下降了22%。进一步分析显示,其中非致死性心肌梗死风险下降更明显,为25%,也具有统计学意义。
GLP-1受体激动剂的心血管保护作用进一步得到证实
纪立农教授指出,目前来看,已发表的应用GLP-1受体激动剂治疗2型糖尿病心血管结局评估研究结果提示某些GLP-1受体激动剂有心血管保护作用,尤其是在利拉鲁肽及阿必鲁肽的研究中表现出较为明显的效果。例如LEADER研究结果显示GLP-1受体激动剂利拉鲁肽可以减少心脑血管疾病发生风险;SUSTAIN-6研究结果显示,基于人GLP-1分子的GLP-1受体激动剂周制剂索马鲁肽,可减少2型糖尿病心脑血管疾病发生风险及死亡风险;在EXSCEL研究(艾塞那肽周制剂)中也看到类似趋势。
Harmony研究结果进一步证实了GLP-1受体激动剂的心血管保护作用。同时,纪教授谈到,阿必鲁肽组与安慰剂组的主要心血管事件曲线在治疗8个月后才逐渐出现分离,提示其心血管保护作用主要是通过减少动脉粥样硬化来实现的。
关于其他安全性结果的探讨
Harmony研究进一步证实GLP-1受体激动剂不增加胰腺炎和胰腺肿瘤发生的风险。
SUSTAIN-6研究结果提示,长效GLP-1受体激动剂增加了糖尿病视网膜病变风险,但是在Harmony研究中没有观察到这种现象。究其原因,是由于急性的血糖改善情况不同,还是因为这两种药物的分子构成不同导致视网膜病变发生风险不同,还有待于今后进一步研究。
最后,纪教授表示,今后GLP-1受体激动剂类药物在糖尿病人群中或会更被广泛地应用,因为该类药物不但可以改善血糖、减少微血管病变发生风险,还可以降低对糖尿病患者威胁最大的心脑血管病变的发生风险。我们也期待阿必鲁肽能有机会在中国上市,帮助中国的患者减少糖尿病的危害。
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