作者：北京大学肝病研究所  北京大学人民医院肝病科  周姝彤  饶慧瑛

病例介绍

患者女性，28岁，汉族。主因“肝移植术后9年，乏力、皮肤黄染1个月”入院。

现病史 患者在9年余前（2008年5月）无明显诱因出现乏力、发热、皮疹，自行服用对乙酰氨基酚（具体不详），症状未好转，后就诊于外院，被诊断为“上呼吸道感染”，给予阿奇霉素静脉点滴2天后体温恢复正常，皮疹消失。

10余天后出现皮肤巩膜黄染、厌油、食欲减退、疲倦乏力，化验结果提示转氨酶、胆红素明显升高，地坛医院诊断为“药物性肝损害、亚急性肝功能衰竭”，给予抗感染、白蛋白输注、地塞米松及丙种球蛋白治疗，效果不佳。患者肝功能损伤进行性加重，且出现胸腹水、肝性脑病等并发症，遂于2008年5月20日于我院肝胆外科接受“活体供肝肝移植术”。

手术顺利，术后开始口服吗替麦考酚酯250mg bid及他克莫司（FK506）2 mg q12h免疫抑制治疗（后因白细胞减少停用吗替麦考酚酯；持续口服FK506至今，根据血药浓度调整剂量）。患者每月复查肝功能，间断出现转氨酶升高，给予对症保肝及调整抗排异药物后可好转。

7年余前（2010年4月）曾出现食欲减退、乏力等不适，查肝功能可见丙氨酸氨基转移酶（ALT）914 U/L，天冬氨酸氨基转移酶（AST）576 U/L，白蛋白（ALB）39.1 g/L，碱性磷酸酶（ALP）101 U/L，γ-谷氨酰转肽酶（GGT）96 U/L，总胆红素（TBIL）30.7 μmol/L，直接胆红素（DBIL）13.5 μmol/L。行肝穿刺活检提示急性排异反应，调整FK506剂量及保肝治疗后好转。

1个月前患者无明显诱因出现皮肤黄染，2日后黄疸加重，同时出现头晕乏力，心率加快，就诊于外院，查ALT 411 U/L，TBIL 220 μmol/L，凝血酶原时间（PT）29 s，活化部分凝血活酶时间（APTT）52 s，ALB 26.1 g/L，血氨46 μmol/L。后乏力进一步加重，出现定向力障碍，急诊转入我院外科重症病房，复查显示ALT 470 U/L，AST 665 U/L，GGT 72 U/L，ALP 143 U/L，TBIL 203 μmol/L，凝血酶原活动度（PTA） 26%。

考虑慢性肝衰竭急性加重，给予间断血浆置换，保肝、利胆、输血、维持电解质平衡，FK506、西罗莫司免疫抑制等治疗，患者症状较前好转。现患者为求进一步诊治收住我科。患病以来，患者精神、食欲、睡眠较差，大小便同前，体重近期无变化。

既往史、个人史、家族史 患者平素身体一般。2008年5月在我院被诊断为反流性食道炎。1年前右手中指指端骨裂，外固定后痊愈。否认病毒性肝炎病史以及密切接触史。有血制品输注史。无过敏史，预防接种史按计划进行。原籍出生，无外地久居史，无血吸虫病疫水接触史，无毒物、粉尘及放射性物质接触史。生活较规律，无吸烟史，无饮酒史。未婚未育。

无家族性遗传病、传染病史。无冠心病早发家族史，无高血压家族史，无糖尿病家族史。

入院时体格检查 体温36.9℃，脉搏80次/分，呼吸19次/分，血压120/60 mmHg。巩膜黄染，腹部可见手术瘢痕，腹壁软，无压痛，腹肌无紧张，无反跳痛。Murphy征阴性，肝脾未触及，腹部无包块，肝浊音界存在，肝上界位于右锁骨中线第5肋间，移动性浊音阴性。肠鸣音正常，4次/分，无气过水声。血管无杂音。

入院前相关检查 感染四项（2017年7月5号，本院）：乙肝、丙肝、人类免疫缺陷病毒、梅毒抗体均阴性。

血常规（2017年7月5号，本院）：白细胞（WBC）4.9×109/L，血红蛋白（Hb）114 g/L，血小板（PLT）107×109/L。

生化（2017年7月5号，本院）：ALT 470U/L，AST 665U/L，GGT 72U/L，ALP 143U/L，TBIL 203.6 μmol/L，DBIL 159.7 μmol/L，ALB 27.0 g/L。

凝血功能（2017年7月5日，本院）：PT 28.5 s，PTA 26%，凝血酶原国际标准化比率（INR）2.66，纤维蛋白原（FIB）124 mg/L，APTT 48.6 s。

病情初步分析 

患者青年女性，9年余前因药物性肝损害导致肝衰竭于我院行肝移植手术，术后接受抗排异治疗并规律复查。7年余前曾出现急性排异反应，加量服用FK506后好转。

近期无明确诱因出现黄疸急性加重并伴肝性脑病发作，考虑诊断慢加急性肝衰竭。根据患者的病史、体格检查及辅助检查结果，从以下几点鉴别本次肝衰竭的病因:

· 移植物抗宿主病（GVHD） 

患者为青年女性，因药物性肝损害引起亚急性肝衰竭后接受肝移植手术，长期口服免疫抑制剂抗排异，病程中反复出现肝酶异常，曾出现急性排异反应。患者本次发病无明显诱因出现明显的转氨酶升高及胆汁淤积表现，暂无发热、皮疹、腹泻等不适，不排除GVHD可能，必要时可以再次行肝穿以明确诊断。

· 药物性肝损害 

患者为青年女性，肝移植术后长期口服FK506抗排异治疗。FK506是目前临床首选的肝移植后抗排异反应药物，但其理想治疗窗浓度较窄，药物代谢动力学个体差异较大；血药浓度升高则可损伤肝功能，主要表现为肝酶异常及黄疸。该患者不能排除该诊断，可完善FK506血药浓度及肝穿刺活检等检查。

· 急性病毒性肝炎

患者既往无病毒性肝炎病史，近期无明显不洁饮食史，但患者长期处于免疫抑制状态，感染风险较高，本次病情加重仍需排除急性病毒性肝炎可能。入院后可完善相关病毒学等检查以明确诊断。

· 自身免疫性肝炎 

有研究表明，移植前非自身免疫性肝病患者，移植后可出现新发自身免疫性肝炎，主要表现为转氨酶升高，可伴或不伴有黄疸、免疫球蛋白IgG升高、多种自身抗体阳性等，肝脏病理可见淋巴细胞浸润、界面炎等。该患者不能排除该诊断，入院后可完善免疫指标、肝脏穿刺活检等加以明确。

· 酒精性肝炎 

患者无长期大量饮酒史，可排除。

· 非酒精性脂肪肝病 

患者体型中等，无糖尿病、血脂异常、脂肪肝病史，考虑该病可能性小。

进一步检查结果

血常规：WBC 1.55×109/L↓，中性粒细胞绝对数0.54×109/L↓，Hb 94 g/L↓，PLT 73×109/L↓。

凝血分析：PT 17.5 s↑，PTA 50%↓，INR 1.64↑，FIB 176 mg/dl↓，凝血酶时间（TT）19.9 s↑。

生化：ALT 48 U/L↑，AST 50 U/L↑，GGT 99 U/L↑，ALP 118 U/L↑，ALB 35.1 g/L↓，TBIL 69.1 μmol/L↑，DBIL 44.9 μmol/L↑。

贫血组合：叶酸3.410 ng/ml↓。

肿瘤常规：甲胎蛋白7.32 ng/ml↑，糖链抗原19-9 48.01 U/ml↑，糖链抗原125 60.54 U/ml↑。

甲功：游离三碘甲状腺原氨酸 3.18 pmol/L↓，甲状腺球蛋白抗体117.1 IU/ml↑，甲状腺过氧化物酶（微粒体）抗体＞1300.0 IU/ml↑。

病毒筛查：甲肝IgM、丙肝抗体、戊肝IgM、戊肝IgG均阴性；乙肝五项提示HBsAb、HBcAb阳性，余阴性；（甲肝病毒）HBV DNA测定为阴性，巨细胞病毒（CMV）DNA、EB病毒（EBV）DNA阴性。

免疫学相关检查：免疫球蛋白G 20.8 g/L↑，补体3 0.486 g/L↓，补体4 0.075 g/L↓，抗核抗体（ANA）1︰640，线粒体抗体IgG M2 97.38 RU/ml↑，抗线粒体抗体1︰40；抗α-胞衬蛋白抗体36.68 RU/ml↑，抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗体：+++。

腹部彩超：弥漫性肝损害，脾大，少量腹水，胆囊切除术后。

肝穿刺活检病理：慢性肝炎，不排除慢加急性肝衰竭，病变程度相当于G3S2-3（肝组织炎症活动度3级,肝纤维化程度2-3期之间），轻度肝炎淤胆，考虑药毒物性肝损伤伴轻度胆管损伤，不排除重叠自身免疫性肝炎；不完全排除急性排异反应，BanffⅠ级。

免疫组化：HBsAg（-），HBcAg（-），mum-1（少数+），细胞角蛋白（CK）7/CK19提示胆管阳性。

诊断及分析

患者为青年女性，慢加急性病程，本次以黄疸、乏力为主要表现，结合患者检查结果，病情有以下特点：

1 患者为青年女性，肝移植后长期服用他克莫司（FK506）等抗排异药物，此次出现明显肝酶升高及黄疸、凝血功能障碍等，考虑诊断慢加急性肝衰竭，为明确病因行肝穿活检，病理回报考虑药毒物性肝损伤伴轻度胆管损伤，考虑药物性肝炎诊断明确，抗排异药物减量后肝功能好转，亦证实这一诊断。

2 该患者入院后检查发现多种自身抗体阳性，包括抗核抗体（ANA）、抗线粒体抗体（AMA）、抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗体等滴度明显升高，同时有免疫球蛋白IgG升高。肝穿提示不排除重叠自身免疫性肝炎，患者既往无自身免疫性肝病，考虑目前有移植后新发自身免疫性肝炎的可能。

3 完善相关检查后暂无病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝、遗传代谢性肝病等的证据。

根据以上病例特点，考虑患者诊断为“慢加急性肝衰竭、药物性肝炎、不排除自身免疫性肝病”。

治疗

入院后给予保肝、退黄、输注血浆等治疗。将FK506减量至0.5 mg qd，西罗莫司调整为0.5 mg qn。

监测FK506血药浓度：8.6 ng/ml→9.0 ng/ml→6.0 ng/ml→5.7 ng/ml。

西罗莫司血药浓度：12.2 ng/ml→ 11.5 ng/ml。

复查生化：天冬氨酸氨基转移酶（AST）41 U/L↑，γ-谷氨酰转肽酶（GGT）52 U/L↑，碱性磷酸酶（ALP）125 U/L↑，白蛋白（ALB）37.5 g/L↓，总胆红素（TBIL）54.2 μmol/L↑，直接胆红素（DBIL） 40.6 μmol/L↑。患者临床症状及检验指标均好转后出院。

相关问题讨论

对乙酰氨基酚与急性肝衰竭

该患者出现亚急性肝衰竭考虑与口服对乙酰氨基酚相关。对乙酰氨基酚作为广泛用于临床的解热镇痛药，也是临床引起肝毒性最常见的药物之一。长期或过量使用对乙酰氨基酚容易导致急性肝功能衰竭。

在正常情况下，绝大多数的对乙酰氨基酚与葡萄糖醛酸和硫酸结合后排泄，少部分在细胞色素 P450 2El、3A4、1A2和2A6作用下，转化为毒性产物N-乙酰-对-苯醌亚胺（NAPQI）。在服用治疗剂量时，所产生的NAPQI 在肝细胞内与谷胱甘肽结合解毒；如服用过量，谷胱甘肽耗竭，NAPQI 便与蛋白质的巯基发生反应形成对乙酰氨基酚蛋白质加合物，该物质可导致线粒体呼吸抑制、肝腺苷三磷酸（ATP）耗竭及线粒体氧化应激，从而导致肝细胞坏死。

对乙酰氨基酚肝毒性与剂量有关。其常用剂量小于2 g/d，成人最大推荐剂量为4 g/d，若超过该剂量可致肝损害，大于10 g/d可致急性肝衰竭甚至死亡。患者常因未按规定剂量服用，或不了解许多复合制剂品种含有对乙酰氨基酚成分，结果造成服用过量。

值得注意的是，对乙酰氨基酚的中毒剂量并非固定不变，而是与患者有无饮酒史、营养状况、合并用药情况及有无并发症等诸多因素相关。乙醇可诱导肝细胞色素P450酶并耗竭谷胱甘肽，使酗酒者对药物毒性的敏感性增高；饥饿、营养不良和体内硒、维生素E缺乏者对该药的敏感性也增高。

对乙酰氨基酚中毒的预后差别很大。如及早治疗，病死率较低；如未能及时处理，即使在中毒早期也易导致死亡。因谷胱甘肽耗竭是对乙酰氨基酚肝毒性发生的始动因素，直接补充谷胱甘肽或增加谷胱甘肽的合成代谢是当前防治对乙酰氨基酚肝毒性的主要策略。

N-乙酰半胱氨酸（NAC）是对乙酰氨基酚中毒的特异解毒药。它是还原性谷胱甘肽的前体，能维持肝脏谷胱甘肽浓度，抑制NAPQI产生，同时能改善血液动力学和氧输送能力，扩张微循环，发挥肝脏保护作用。患者在服用含有对乙酰氨基酚药物的过程中，如出现恶心、厌食、腹部不适甚至巩膜黄染等，应立即停止用药，行肝功能检查。一旦出现肝损害，应及早静脉应用NAC。对于一次性大量服用对乙酰氨基酚急性中毒的患者，如服药时间不超过6 h，应立即清水洗胃并使用活性炭吸附。

总之，应采取有效措施最大程度地预防对乙酰氨基酚的肝毒性。为防止无意的过量服用，应注意识别复方制剂成分中的对乙酰氨基酚含量。服药期间不可同时饮酒。

肝移植后他克莫司血药浓度的个性化管理

肝移植术后的抗排异治疗是整体疾病治疗的重要环节。该患者肝移植后9年余，曾出现过两次较为明显的肝损害，2010年因FK506血药浓度不足造成急性排异，本次又因为FK506血药浓度过高引起药毒性损伤，这提示我们需要慎重地调整FK506的用药量。

FK506为大环内酯类强效免疫抑制剂，它主要通过干扰钙依赖性信号传导途径阻断T细胞激活达到免疫抑制效果。与环孢素（CsA）比较，FK506肝毒性小，可能对供肝细胞有营养作用，因此术后早期足量使用FK506不会延迟肝功能恢复；FK506吸收恒定，血药浓度波动小，口服剂量与血药浓度有正相关关系，因此便于观察及调整用药。

FK506经肝代谢，自胆道排泄，口服后3 h血药浓度即达到峰值，在体内的半衰期为3.5~40.5 h。因其理想治疗窗浓度较窄，药物代谢动力学个体差异较大，因此其个性化调节就更为重要：既要达到有效控制排异反应的目的，又要尽可能减少抗排异药物的副作用。

有研究表明，在低血药浓度下，FK506在中国人群中就有较好的免疫抑制作用。术后血药浓度维持在≤9 ng/dl，3个月后维持在6~9 ng/dl，即可取得很好的免疫抑制效果，也可减少药物副作用。

FK506在减量过程中每10天查一次肝功能，肝功正常者两周检查一次抗排异药物血药浓度；肝功正常持续两次后，可减少FK506用量。如在减量过程中出现了肝功能异常波动，可恢复前剂量；对于肝功能持续异常1个月的患者，应尽早予以肝脏穿刺活检，明确诊断，为调药提供依据。

肝移植后新发自身免疫性肝炎

该患者为药物引起的亚急性肝衰竭，既往无自身免疫性肝病，现发现ANA、AMA、抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗体等多种自身抗体阳性，免疫球蛋白IgG升高，肝穿提示不排除重叠自身免疫性肝炎，考虑有移植后新发自身免疫性肝炎的可能。

有研究表明，肝移植患者移植后可出现新发自身免疫性肝炎，该病发病率为1.7%-6.6%，多于移植后1年以上发病，可见于任何年龄段。移植前基础肝病为非自身免疫性肝病，移植后新出现转氨酶升高，可伴有黄疸，血IgG升高，多种自身抗体阳性；肝脏组织学特点为淋巴浆细胞浸润、界面性肝炎、肝细胞坏死、纤维化等，排除其他病因，可考虑诊断为新发自身免疫性肝炎。

该病的发生机制目前尚不清楚。有学者认为新发自身免疫性肝炎和排异反应其实是同一疾病谱的不同阶段。早期针对同种异型主要组织相容性复合物分子，产生免疫应答，引起排异反应，诱发了免疫细胞的活化，进一步打破对自身抗原的耐受，造成新发自身免疫性肝炎。

关于该病的治疗，美国肝病研究学会推荐的成人治疗方案为：泼尼松30 mg/d，4周内减量至10 mg/d，联合硫唑嘌呤50 mg/d或1~2 mg/（kg·d）；或泼尼松40~60 mg/d，4周内减量至20 mg/d。如激素治疗效果不佳，可换用免疫抑制剂（例如环孢素、FK506或吗替麦考酚酯等）。

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