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自2014年第一个程序性细胞死亡受体1（PD-1）药物上市，PD-1抑制剂就因为其有效率高且不良反应低而受到青睐，被授予“改写肿瘤治疗历史神药”的美称。
PD-1是T细胞上表达的检查点蛋白，程序性细胞死亡配体-1（PD-L1）在其他正常细胞或癌细胞表面表达。当T细胞上的PD-1与其他细胞上的PD-L1结合后，T细胞便不会攻击这一细胞。因此，有一些癌细胞表面表达了大量PD-L1，可以与PD-1结合以躲过T细胞的攻击。PD-1/PD-L1抑制剂的作用就是靶向于PD-1或PD-L1，使二者不能结合，从而使T细胞识别并攻击癌细胞。
最新！7大PD-1抑制剂的适应证
截至目前，经美国食品药物监督管理局（FDA）批准上市的PD-1/PD-L1抑制剂共7个，其中PD-1抑制剂4个，PD-L1抑制剂3个。其适应证更是涉及了多种肿瘤。
经FDA批准的4种PD-1 抑制剂
经FDA批准的3种PD-L1 抑制剂
谁适合使用PD-1抑制剂——“疗效预测指标”
PD-1/PD-L1抑制剂的临床数据令人欣喜，但是真正适用的患者不超过30%。为了避免不适用的患者耽误宝贵的治疗时间，造成不必要的经济浪费，在决定是否使用PD-1抑制剂前检测“疗效预测指标”就显得尤为重要。
目前，经证实已存在多项预测指标，如PD-L1、TIL、MSI、MMR、TMB、血清标志物、放射学指标等。每类预测指标都有其各自的特点，也各有局限。从目前研究来看，广泛被临床所接受的检测指标的有三个：PD-L1、MSI/MMR、TMB。
（1）PD-L1
PD-L1在细胞表面表达，与PD-1结合后能够帮助细胞逃脱T细胞的进攻，也是PD-1/PD-L1抑制剂的靶点。
取患者肿瘤组织，做病理切片，做免疫组化，得到肿瘤组织细胞的PD-L1的表达率。
PD-L1表达率高，则对PD-1/PD-L1抑制剂敏感，临床反应更好。
（2）微卫星高度不稳定（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）
微卫星不稳定性（MSI），是肿瘤中某个微卫星位点由于重复单元的插入或缺失而出现新等位基因的现象。MSI分为高度不稳定（MSI-H）、低度不稳定（MSI-L）和稳定（MS-S）。
错配修复（MMR），当DNA碱基错配时，MMR帮助错配的DNA修复，使遗传信息可以传递下去，减少了突变的发生。dMMR即MMR不再有修复错配基因的功能，此时DNA碱基配对产生的错误无法纠正，造成突变。
取患者肿瘤组织，做病理切片，用基因检测法测MSI，或做免疫组化检测MMR。
目前临床上消化道肿瘤多用MSI/MMR作为预测指标。MSI-H/dMMR的消化道肿瘤更加不稳定，易出现突变，对PD-1抑制剂治疗更敏感，临床反应更好。
（3）肿瘤基因突变负荷（TMB）
TMB是单位长度上的DNA被检测出的体细胞突变（包括编码错误、碱基替换、基因插入或缺失）的总数。
取患者肿瘤病理切片或外周血，做肿瘤突变基因检测。
高TMB，代表单位长度DNA上突变多，对PD-1抑制剂治疗敏感，临床反应更好。
不良反应及其处理
免疫相关不良事件（irAE）是由免疫治疗引起的一系列不良反应的总称。其特点在于多样性，即这种不良反应可以是急性的，也可以是慢性的，甚至从治疗第二天到治疗结束几年后都有可能发生；同时可以影响任何器官，也可以是任何等级，并且严重程度可以在治疗过程中可能时增时减。
常见的和危及生命的irAE
图片信息来源：N Eng J Med2018;378:158-68
irAE的处理方法
概括来讲，对于中至重度irAE的治疗原则是中断PD-1抑制剂，同时使用糖皮质激素。
若使用糖皮质激素2～3天后irAE仍无缓解，认为糖皮质激素抵抗。可根据具体不良事件考虑不同的治疗。例如：
结肠炎：英夫利昔单抗（infliximab）
肺炎：考虑抗生素
肝炎：考虑霉酚酸酯（MMF），禁用英夫利昔单抗（infliximab）
心肌疾病：排除其他诊断，考虑英夫利昔单抗（infliximab）或抗胸腺球蛋白（ATG）
来源：肿瘤新前沿
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