2020年一篇发表在JAMA Neurology杂志上的文献总结了当代PD特征，作者表示，PD是一种复杂的临床疾病，会发生在不同性别，年龄(年轻/老年)和种族的人身上^[1]。同时，存在不同的亚型，包括轻度运动型PD、中间型PD和弥漫性恶性PD（图1），这些亚型存在不同的症状表现和进展速度^[1]，这意味着PD临床诊疗将面临更大的挑战^[1]。

图1.当代PD特征

在流行病学方面，PD表现出“大流行”特征^[2]。据2019年全球疾病负担（GDB）研究报道，1990年~2019年间，全球以及大多数地区和国家都表现出PD负担增加的趋势^[3]。在全球范围内，2019年PD患病人数高达851.102万，相比1990年增长了155.5%^[3]。此外，PD的大流行趋势具有迁移倾向，在人口变化的推动下，其负担将从西方转移到东方，尤其是中国^[2]。一项研究估计，2020年我国PD总人数高达362万。预计到2030年，中国约有500万PD患者，占全球PD患者总数的一半^[4]。PD的复杂性和快速增长趋势将给个人，社会和卫生系统带来沉重负担，因此需加紧针对其的新药研发，以缓解这一严峻局势。

PD对症治疗仍是主导，Ⅲ期研究仍以多巴胺能治疗为主

2022年一项发表在《Journal of Parkinson’s Disease》杂志的综述总结，截至2022年1月31日，共计165项（ClinicalTrials.gov：147项；WHO ICTRP：18项）PD相关试验正在进展中。其中，PD对症治疗（ST，改善/减轻病情症状）仍然是研发的主导方向，相关的研究共计91项；疾病修饰治疗（DMT，试图通过解决PD的潜在生物学机制来延缓/减缓进展）相关的研究共计56项。总体来看，大部分研究尚处于Ⅰ期（51项试验）和Ⅱ期阶段（74项试验），22项研究处于Ⅲ期阶段。

当按照治疗药物类别对研究进行分类时，发现多巴胺能症状缓解和非多巴胺能症状缓解是目前研究最多的治疗类别，数量分别达到39项和38项（表1）。多巴胺能症状缓解药物仍旧是Ⅲ期研究中占比最大的类别，占总数的72.7%（图2）。

表1. ClinicalTrials.gov：按治疗类别分类的研究数量

图2. 截至2022年1月31日，在ClinicalTrials.gov上注册的所有正在进行Ⅲ临床试验的药物饼图

PD疾病修饰疗法——潜力药物的不断探索

疾病修饰治疗（DMT）目前仍然是PD治疗领域未被满足的需求，针对其新药研发仍处于不断探索中。该综述统计显示，将于2022年底前完成的研究中有33%为DMT。其中靶向α-突触核蛋白（α-Syn），胰高血糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂在DMT研发中增长趋势明显。而葡糖脑苷脂酶基因（GBA）突变作为PD最常见的遗传原因^[6]，针对葡糖脑苷脂酶的新药研发也在进行中。

靶向α突触核蛋白（α-Syn）

PD的主要病理改变是黑质多巴胺能神经元进行性退变和路易小体形成，而α-Syn是路易小体的主要成分^[6]。目前靶向α-Syn的PD疾病修饰疗法的途径主要包括：减少α-Syn聚集为寡聚体、增强溶酶体降解α-Syn、通过免疫疗法将α-Syn从细胞外空间移除或通过激活β2-肾上腺素受体减少蛋白转录（图3）^[7]。

图3. 靶向α-突触核蛋白的PD疾病修饰策略。Gcase，葡糖脑苷脂酶

最近，生物技术公司Enterin正在开发一种角鲨胺的衍生物ENT-01，可以抑制α-Syn的聚集^[5]。一项随机双盲研究发现，ENT-01是安全且可耐受的，而且还能显著改善胃肠道症状^[5]。意料之外的是，该研究还报告了精神相关次要终点的令人鼓舞的数据^[5]。

此外，在靶向α-Syn的免疫疗法中，α-Syn模拟肽PD01A和PD03A在早期临床试验（NCT01568099，NCT01885494，NCT02216188，NCT02618941，NCT02267434）中显示出良好的安全性，耐受性及长期可持续的免疫原性，正在进行Ⅱ期试验以测试临床疗效^[6]。

GLP-1受体激动剂^[6]

GLP-1受体激动剂已在PD动物模型中进行了研究，显示其可以促进神经生成，阻止并可能逆转黑质纹状体损伤，并保护多巴胺能神经元免受神经退行性病变。其神经保护作用被认为是通过改善脑胰岛素敏感性介导的，然而目前评估其在中枢神经系统中的生物学效应的人体研究有限。

靶向葡糖脑苷脂酶药物^[6]

靶向葡糖脑苷脂酶药物主要包括小分子伴侣和糖苷神经酰胺合酶抑制剂。

小分子伴侣能够与内质网中的病理酶结合，使其满足溶酶体运输的质量控制要求，将其运输到溶酶体，进而降低内质网相关的降解并增加溶酶体功能。一项发表在JAMA Neurology杂志上的研究发现，小分子伴侣盐酸氨溴索可显著提高PD患者脑脊液中α-Syn和葡糖脑苷脂酶浓度（图4），显著降低UPDRS（统一帕金森病评定量表）-第三部分评分6.8分（P=0.001），治疗的安全性和耐受性得到了证实^[8]。

图4. CSF(脑脊液)α-Syn浓度和葡糖脑苷脂酶蛋白水平变化

而糖苷神经酰胺合酶抑制剂已被证明可以降低中枢神经系统中糖苷神经酰胺和糖苷鞘氨醇的水平，减缓α-Syn、泛素和tau蛋白积累，并改善GBA相关PD小鼠模型的认知和行为结果。目前正开展一项MOVES-PD全球研究，以评估venglustat（GZ/SAR402671）的安全性、耐受性和有效性，该研究预计于2024年完成（NCT02906020）。

审批编号：SC-CN-09698

有效期至：2025年11月1日

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