作者：上海市静安区市北医院   陈怡

Entrectinib（恩曲替尼，暂译名）是靶向NTRK1/2/3，ROS1和ALK基因融合的原肌球蛋白受体激酶（TRK）抑制剂，已在多个瘤种的治疗中显示出持久缓解的疗效，同时带来了显著的颅内获益。以下介绍2021ESMO（欧洲肿瘤内科学会）年会上，恩曲替尼的三项前瞻性研究（ALKA-372-001、STARTRK-1、STARTRK-2）在NTRK基因融合阳性实体瘤患者中的相关研究结果的汇总分析。

该研究针对恩曲替尼3项前瞻性研究（Ⅰ期ALKA-372-001研究、Ⅰ期STARTRK-1研究和Ⅱ期STARTRK-2研究）进行汇总分析，由盲态独立中心审查委员会（BIRC）根据RECIST v1.1标准进行疗效评估。研究的主要终点是客观缓解率（ORR）和持续缓解时间（DoR），次要终点包括无进展生存（PFS）、总生存（OS）、颅内ORR（IC-ORR）、颅内DoR（IC-DOR）以及治疗安全性。

恩曲替尼总体人群疗效数据更加成熟

共121例晚期/转移性NTRK融合阳性实体瘤患者可评估。患者平均年龄57岁，40.5%的患者接受过≥2线治疗。平均治疗时间为11.0个月，中位生存随访时间为25.8个月。疗效数据显示，恩曲替尼治疗的总体人群BICR ORR为61.2%，19例患者达到完全缓解。中位BICR DoR为20.0个月；中位PFS为13.8个月；中位OS为33.8个月。恩曲替尼再度刷新疗效数据，为晚期/转移性NTRK融合阳性实体瘤患者带来更长生存。

2021 ESMO 恩曲替尼在NTRK融合阳性总人群疗效数据

泛瘤种治疗潜力巨大

针对不同瘤种的分析数据显示，恩曲替尼为多个瘤种患者均带来显著临床获益。其中，恩曲替尼治疗肉瘤患者ORR为57.7%，DoR为15.0个月；治疗MASC患者ORR达83.3%，DoR未成熟；治疗NSCLC患者ORR为63.6%，DoR为19.9个月；治疗胰腺癌患者ORR达75%，DoR为12.9个月。

2021 ESMO 恩曲替尼在NTRK融合阳性不同实体瘤的疗效

强效透脑，颅内获益同样出色

对于基线有脑转移可测量病灶患者（n=11），BICR IC-ORR为63.6%，其中3例患者达到CR。中位IC-DoR为22.1个月,中位IC-PFS为19.9个月。

2021 ESMO 恩曲替尼在基线有脑转移/基线有脑转移可测量病灶人群的疗效数据

同时，基线不伴CNS转移的亚组患者在恩曲替尼治疗期间100%无CNS进展。

2021 ESMO 恩曲替尼治疗期间患者至CNS进展时间

治疗总体安全可控

安全性评价人群（n=193）中，恩曲替尼治疗相关不良反应（AE）大多为1~2级，最常见的AE为味觉障碍（35.2%）、腹泻（31.1%）、疲劳（27.5%）和体重增加（27.5%）。

随着恩曲替尼NTRK融合阳性实体瘤的前瞻性研究纳入的患者增加至121例，随访时间延长，临床疗效数据得到进一步刷新。恩曲替尼持续展现出持久的全身应答、显著的颅内抗肿瘤疗效和肯定的泛瘤种治疗价值；且治疗总体安全可控，患者耐受性良好。在恩曲替尼治疗期间，基线伴有CNS转移的患者获得了具有临床意义的颅内反应率，基线不伴CNS转移的患者100%未出现CNS进展，显示出恩曲替尼优越的颅内抗肿瘤活性和潜在的CNS保护作用。

本次 ESMO年会中一项NTRK患者疾病特征和生存结局的大样本分析带来了NTRK融合阳性实体瘤患者更清晰的患者画像，这类患者趋向于更年轻，脑转移比例高，未接受TRK抑制剂治疗的患者中位OS仅10.2个月。患者更迫切期望更长的生存时间和更高的生活质量。恩曲替尼带来更长的生存获益和显著的颅内活性为临床提供了更全面的治疗选择，也为预防和治疗脑转移提供了更多探索方向。