赵立平 教授

上海交通大学生命科学技术学院

赵立平教授的研究方向可以概括为两个相互关联的领域。

领域一：探索肠道菌群的结构与功能关联，挖掘其与人体健康的内在联系

第一个方向是用分子生态学的方法解析肠道菌群的结构与功能之间的关系，以及这种关系如何影响人体健康。肠道菌群可以被视为一个复杂自适应系统（Complex Adaptive System），这意味着它不是简单个体的集合，而是通过个体间的相互作用涌现出整体功能的生态系统。

在这个研究框架下，对测序数据的分析有两点核心要求：

第一，分析必须以基因组为单位，尽可能靠近菌株水平。 每个高质量宏基因组组装基因组（HQMAG）都代表一个独特的细菌，这种分析方法不依赖现有数据库，无论这些细菌能否被分类学命名，都可以进行研究。这样就避免了传统方法因依赖已知菌数据库而丢失未知菌信息的问题。

第二，关注基因组之间的互作关系。 通过分析菌群在时间序列或不同条件下的变化，哪些菌之间存在稳定的合作关系（同升同降）或竞争关系（你升我降）就可以被识别出来。具有稳定合作关系的菌株会形成功能群（Guild），而功能群之间则可能形成竞争或合作的网络关系。

识别出功能群之后，再以功能群为单位，分析它们与疾病症状、健康指标之间的相关性。这不是传统意义上的单变量相关（即某个分类单元与某个指标的相关），而是功能群作为一个整体与临床指标的相关。通过这种方式，研究者能够发现具有生态学意义的稳定结构，并揭示其与健康的关系。

历经20年的探索，2024年11月，赵立平教授团队在《细胞》（Cell）期刊发表的论文，正是这一研究思路的系统呈现。研究团队将38项研究纳入分析，涵盖15种疾病的26项病例对照研究、4种疾病的11项免疫治疗研究，以及本团队完成的高膳食纤维干预临床研究。所有这38项研究，用同样的方法整合数据和分析稳定的网络结构后，都指向同一个发现：肠道菌群中存在两个相互竞争的核心功能群。

用这些功能群的成员作为输入变量构建的机器学习模型，不仅能够很好地区分疾病与健康状态，还能预测免疫疗法的疗效。这说明找到的可能确实是肠道菌群的核心结构。

需要强调的是，这两个功能群虽然可能只占总菌种类的10%左右，但它们之间的生态学关系，加上它们与群外菌的互作关系，占到了整个生态系统总生态关系的85%以上。如果把这两个功能群去掉，剩下的90%的菌之间几乎没有了生态关系，变成一盘散沙。这正是“核心结构”的含义——少数成员承担了多数生态功能，构成了系统的骨架。

领域二：研究饮食对肠道菌群结构的作用，开发靶向性营养干预策略

第二个研究方向是饮食如何塑造肠道菌群结构，以及在什么情况下会加重或改善疾病。赵教授团队在肥胖和糖尿病的营养干预方面做了大量工作，并由此发展出基石功能群可及性碳水化合物（基石碳水） 的概念。

赵教授团队发现的这两个功能群中，有一个被称为基石功能群（Foundation Guild）。它必须在肠道中占优势，才能维持健康的肠道菌群结构。而要让这些菌在肠道中占优势，就需要提供人体自身不能消化、但能特异性支持这些菌生长的复杂碳水化合物。这不是一般意义上的膳食纤维——膳食纤维的定义仅仅是“人体不能消化”，而基石碳水特指那些能够扶持基石功能群生长的膳食纤维成分。

确认了基石功能群和基石碳水的概念，才能在临床上更准确地评估菌群失调类型、制定靶向性的营养干预方案，真正推动肠道菌群研究从基础理论向临床实践的转化落地。

从单靶点研究转向生态网络解析，AI技术是重要支撑

赵立平 教授

上海交通大学生命科学技术学院

当前领域的热点无疑是寻找疾病治疗的靶点和生物标志物，无论是用于预测、预警，还是用于诊断。这是多年来大家都在追求的目标，但目前仍然很薄弱。

关键在于思维方式的转变。过去大家习惯于寻找单个的“好菌”或“坏菌”，希望找到某个菌株作为治疗靶点，或者某个菌群作为诊断标志物。但问题是，研究过程中找的这些菌是孤立的，没有考虑它们之间的互作关系。

这种单因子的研究模式，可能正是制约领域发展的瓶颈。未来可以从单靶点转向生态网络，从考虑单个菌转向考虑菌群之间的稳定互作关系。当大家把多个菌形成的稳定关系矩阵作为靶点或标志物时，才更接近系统的真实状态。

人工智能技术的发展将为这种转变提供重要支撑。通过AI技术，研究者可以在复杂系统中识别出核心菌群，捕捉它们之间的生态学关系，并基于这种关系网络构建预测模型和干预靶点。这可能是未来一个非常重要的方向。

赵立平 教授

上海交通大学生命科学技术学院

赵立平教授团队开发的基石碳水营养制剂已经获得美国FDA的新药临床试验批文，并完成了一个Ⅱ期临床试验。这可以看作是从基础研究向临床转化的一个实例。

实际上，肠道微生态研究有一个非常独特的特点：基础与应用是“手心手背”的关系。当这个系统还像一团乱麻，搞不清哪些菌是关键、它们如何组合在一起影响健康时，只能一个一个菌地去研究，转化似乎遥不可及。但一旦赵教授团队揭示了这个系统的核心结构，找到了它的网络特征，这个结构本身就可能成为干预的靶点。换句话说，当看清肠道菌群结构和功能的本来面目时，基础研究的突破可能转身就可以指导临床实践。这正是这个学科最有魅力的地方。

谈及基础与临床的衔接现状，赵立平教授谈到，临床专家最大的科研资源，不是实验室的细胞、小鼠，而是日常诊疗中接触的大量患者。在临床工作中，常常会发现一个现象：同一种疾病，按照统一指南用药，部分患者疗效显著，部分患者效果不佳甚至出现副作用，这一差异很可能与患者治疗起始时的肠道菌群结构相关。临床专家完全可以设计这样的研究：在治疗前收集患者的基线粪便样本，按常规诊疗流程开展干预，待临床结局明确后，对保存的基线样本进行宏基因组测序，分析基线菌群结构是否能预测治疗疗效。若能实现有效预测，就说明菌群在疗效的发生、发展中发挥着关键作用。

这类研究是基础研究人员无法开展的，但临床专家手中拥有大量的临床病例资源，若能系统设计研究方案，将日常的临床诊疗工作与科研课题深度融合，让研究与临床“合二为一”，就能大幅提升研究的临床转化效率。坦率地讲，从事基础研究的科研工作者非常羡慕临床专家，因为临床专家最贴近真实世界、最了解患者的实际需求，由临床专家主导、结合临床诊疗开展的研究，也是最容易实现临床转化的研究，所有基础研究最终的落脚点，都是让研究成果惠及患者。

赵立平 教授

上海交通大学生命科学技术学院

基础研究专家与临床医生的合作，核心契合点主要体现在基础研究能为临床提供方法学与技术支撑，包括先进的菌群数据分析方法、分子机制研究技术、新型动物模型等，其中人源菌群动物模型是双方合作的重要切入点，能有效避免纯动物研究与临床实际脱节的问题。

赵教授团队在动物模型研究的思路方面也有所转变：十几年前以纯动物模型研究为主，而近年来几乎不再开展纯动物研究，如果需构建动物模型，会先开展临床研究，收集同一患者干预前（症状未改善）与干预后（症状改善）的菌群样本，将这两类样本分别移植到无菌小鼠体内。若干预前的菌群能使小鼠出现相应疾病症状，而干预后的菌群可缓解或消除该症状，即实现了人体菌群状态与疾病表型向小鼠的“复制”。以这种人源菌群动物模型开展机制研究，找到的关键功能微生物均源于人体，研究成果也能更顺畅地回归临床应用。

在肠道微生态与黏膜保护领域，团队期待与临床医生围绕菌群结构与临床治疗疗效的关联、菌群介导的肠黏膜屏障修复、靶向基石功能群的营养干预与菌群移植等方向开展合作，结合临床真实病例，挖掘菌群在疾病发生、发展、治疗中的作用，开发更贴合临床需求的干预策略。

赵教授特别提到，当前基础与临床开展深度合作的最大障碍并非技术问题，而是管理机制问题。多数医院在科研成果评估、职称晋升等方面，仅认可论文的第一作者与最后一位通讯作者，即便论文明确标注“共同第一作者”“共同通讯作者”，非首位的作者也难以获得认可，这意味着一篇合作论文只能让一方受益，要么临床医生、要么基础研究人员，直接导致深度合作难以持续。这种评价制度违背了科学研究的合作本质，是阻碍基础与临床融合的重要因素。若医院不改革该制度，将从机制上阻断基础与临床的合作可能。而赵立平团队在合作中，始终采用多位共同第一作者、共同通讯作者的署名方式，合作医院也会认可临床医生的相关署名贡献，使其可正常用于职称晋升、绩效评估，这一模式为基础与临床的深度合作提供了可行的制度参考。事实上，基础研究与临床研究本就具有天然的合作属性，二者结合不佳的根源，多在于不合理的管理机制，希望更多医院管理者能重视这一问题，推动评价制度改革，为基础与临床合作扫清障碍。