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近日，上海交通大学医学院附属仁济医院消化科陈萦晅、房静远团队在知名学术期刊《自然·癌症》（Nature Cancer，IF影响因子=23.5）上发表最新研究成果。该研究发现，转运RNA（tRNA）的一种名为N1-甲基腺苷（m1A）的化学修饰，在结直肠癌（CRC）进程中扮演了关键角色，它作为组蛋白合成的翻译“检查点”，促进了结直肠癌发生与发展。这一原创发现为深入理解结直肠癌进程的分子机制提供了新视角。
结直肠癌（CRC）是全球范围内发病率和死亡率均位居前列的消化系统恶性肿瘤。深入理解CRC发生发展的关键分子机制，是推动精准诊疗和新靶点发现的关键路径。近年来，tRNA修饰作为表观转录调控的重要组成部分，在肿瘤研究领域受到广泛关注（Trends Cell Biol, 2023, 本研究团队综述）。tRNA不仅是翻译过程中的“搬运工”，其本身的化学修饰可显著影响翻译效率、密码子识别偏好及mRNA选择性表达。然而，关于tRNA修饰在CRC中的功能，业内仍知之甚少。
陈萦晅、房静远教授团队的研究揭示了tRNA m1A修饰酶TRMT6在CRC组织中的显著高表达，且其高表达与患者预后不良相关。研究人员通过多种动物模型及体内外实验，证实了TRMT6在CRC细胞增殖、肿瘤形成及转移过程中的重要促癌功能。
机制研究揭示，TRMT6通过稳定TRMT6/TRMT61A复合体，增强tRNA m1A修饰水平，进而维持特定tRNA（尤其是tRNA-Lys-TTT-1-1）的稳定性。TRMT6缺失会导致该tRNA的快速降解，选择性降低富含AAA和AAG密码子的组蛋白mRNA翻译效率，进而减少结直肠癌细胞的组蛋白合成并阻滞其细胞周期进程，但不影响正常肠上皮细胞的功能，提示靶向TRMT6具有较好的肿瘤特异性及治疗窗口。
此外，研究团队还提出了一种创新的治疗策略：利用胆固醇偶联修饰siRNA特异性靶向TRMT6。动物实验结果显示，该策略可有效抑制CRC肿瘤生长与肝转移；联合CDK4/6抑制剂Palbociclib进一步增强抗肿瘤作用，为CRC精准治疗提供了新的思路。
综上，该研究不仅揭示了CRC发生发展中的关键调控机制，也为临床开发基于tRNA修饰的创新型抗肿瘤疗法奠定了坚实的理论基础与前期证据。这是房静远教授、陈萦晅教授课题组近年继在Cell（《细胞》）、Cell Metab（《细胞代谢》）、Nat Microbol（《自然·微生物学》）、Cell Host Microbe（《细胞·宿主与微生物》）、 Gastroenterology（《胃肠病学》）等知名期刊发表胃肠癌发病机制重要研究论文以来的又一创新性成果。
上海交通大学医学院附属仁济医院消化科临床博士后陶恩威博士、博士研究生王也、主治医师谭娟博士为论文的共同第一作者；消化科主任医师陈萦晅教授、房静远教授和副主任医师高琴琰为该论文的共同通讯作者。该研究得到上海交通大学医学院李华兵研究员、童雪梅研究员，仁济医院消化科洪洁研究员、陈豪燕研究员，以及仁济医院胃肠外科和病理科同道们的大力支持。
来源：上海交通大学医学院附属仁济医院
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