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这种药物对乳腺癌的治疗是利是弊？丨今日前沿

2024-03-14作者：论坛报晶资讯

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雄性激素受体（AR）调节剂（SARM）曾因其副作用以及雌激素受体（ER）抑制剂的兴起被搁置。但是，随着研究的不断深入，学者们逐渐发现AR在乳腺癌治疗中有着重要作用。被激活的AR可以抑制原发性ER阳性乳腺癌，是乳腺癌预后的独立预测因素，也是具有巨大潜能的药物靶标。目前，学者们正在努力探索新的、副作用小的靶向AR药物。

《柳叶刀·肿瘤学》（The Lancet Oncology）近日在线发表了enobosarm（一种新型口服选择性SARM）在AR阳性、ER阳性和HER2阴性晚期乳腺癌中的活性和安全性（G200802研究）：一项随机、开放标签、多中心、多国、平行设计的Ⅱ期试验，进一步证实了SARM的价值。

过去的50年中，针对ER阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性晚期乳腺癌的内分泌治疗主要是通过减少雌二醇的产生（卵巢切除术、使用黄体生成素释放激素和芳香化酶抑制剂抑制卵巢功能）、阻断雌二醇与ER的结合（他莫昔芬）或调节受体的降解（氟维司群或elacestrant）。

过去10年中，ER导向疗法与靶向疗法相结合，旨在调节CDK4/6或PI3K/mTOR通路活性，已被证明在晚期乳腺癌的治疗中比单独使用内分泌疗法更有效。但是，目前的内分泌疗法无论是单独使用还是与靶向疗法联合使用，都会产生耐药性以及可能影响生活质量和持续治疗的不良反应，从而降低疗效。因此目前临床迫切需要新的内分泌疗法。

值得注意的是，临床相关细胞系和患者来源肿瘤模型的临床前数据显示，AR激活可在ER阳性乳腺癌中发挥有效的抗肿瘤活性。AR的激动剂激活可以改变ER的基因组分布，导致ER调控的细胞周期基因受到抑制、AR靶基因（包括已知的肿瘤抑制基因）上调。

G200802研究在2015年9月10日至2017年11月28日纳入了来自9个国家、35个癌症治疗中心的绝经后（年龄≥18岁）、曾接受过ER阳性、HER2阴性、局部晚期或转移性乳腺癌治疗且ECOG PS评分0~2的女性。纳入的患者根据之前是否接受过内分泌治疗以及是否存在骨转移进行分层，并随机分配（1:1）至每天口服enobosarm 9 mg或18 mg组。主要终点是中心确诊的AR阳性患者（即可评估人群）24周时的临床获益率。

研究结果显示，102例患者构成了可评估人群（9 mg，50例；18 mg，52例）。9 mg组的中位年龄为60.5岁[四分位间距（IQR）：52.3~69.3]，18 mg组为62.5岁（IQR：54.0~69.3）。中位随访时间为7.5个月（IQR：2.9~14.1）。24周时，9 mg组50例患者中有16例达到临床获益[32%，95%可信区间（CI）：20~47]，18 mg组52例患者中有15例达到临床获益（29%，95%CI：17~43）。

安全性方面，9 mg组75例患者中有6例（8%）出现3级或4级药物相关不良事件；18 mg组61例患者中有10例（16%）出现，最常见的是肝转氨酶升高[9 mg组75例患者中有3例（4%）；18 mg组61例患者中有2例（3%）]、高钙血症[2例（3%）；2例（3%）]和疲劳[1例（1%）和2例（3%）]。4例死亡（9 mg组1例，18 mg组3例），且均认为与研究药物无关。

该研究表明，AR阳性、ER阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者在接受常规内分泌治疗后，使用enobosarm治疗可获得临床获益。此外，每天 9 mg和18 mg的临床获益患者比例相似。我们也期待进一步临床研究选择性AR激活策略治疗AR阳性、ER阳性、HER2阴性晚期乳腺癌。

编译整理丨中国医学论坛报桂晶晶

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