原发性胆汁性胆管炎（primary biliary cholangitis，PBC）是一种以肝内小胆管破坏为特征的慢性胆汁淤积性自身免疫性肝病［1］。近年来PBC的发病人数逐年增多，呈现全球性分布，多个国家及地区的流行病学数据分析结果［2］均显示，PBC的发病率呈逐年增高趋势。PBC病理表现为肝内小胆管非化脓性破坏性炎症［3］，血清学标志是抗线粒体抗体（AMA）阳性，存在于90%～95%的PBC患者中［4］，具有较高的诊断敏感度和特异度；最常见的症状是疲劳和皮肤瘙痒。目前被批准的一线治疗药物是熊去氧胆酸（UDCA），主要通过调节胆汁酸代谢来改善PBC胆汁淤积。

目前PBC的发病机制还处在探索阶段，主流观点认为其发病机制主要与肝脏免疫系统失衡有关。PBC的病因是多因素的，遗传调控异常、微生物感染、黏膜免疫的失调［5］、胆管上皮细胞的损伤等均会导致PBC的发生。其遗传调控异常主要与人类白细胞抗原（HLA）和非HLA（non-HLA）基因有关，而易感基因又与免疫失调有关。因此，进一步研究PBC的易感位点对PBC早期诊断以及靶向治疗具有重要的临床意义。现将PBC相关易感基因的研究现状介绍如下。

近年来，随着全基因组关联分析（genome-wide association study，GWAS）和基因测序等遗传学研究的开展，人们对PBC遗传学的认识不断加深。Örnolfsson等［6］研究发现PBC患者一级亲属的发病率高于健康人群；Selmi等［7］发现同卵双胞胎患PBC的可能性更高；女性患PBC的概率高于男性［8-9］。上述流行病学数据均提示PBC存在一定的家族遗传和性别相关性，遗传易感性可能参与PBC的发病过程。中年女性易感PBC可能与X染色体（chrX）单倍性不足、X失活导致的DNA高度甲基化有关［9-10］。雌激素经典受体ERα在PBC患者肝内胆管中高表达，ERα介导的信号通路激活会导致小胆管炎症和损伤［11］，这可能也是女性PBC高发的原因之一。GWAS研究鉴定出了许多与PBC易感性显著相关的遗传位点，包括HLA-DR、HLA-DQ、IL-12A、MMEL1、STAT4、TNFSF15、TNFSF12A、TNFAIP3、ORMDL3、DPEP2、CXCR5、CXCR6、MYC、WDFY4和CD226等［12-16］。

GWAS研究显示HLA基因位点与PBC的关联最强［17］，而在HLA基因位点中，HLA-DR与PBC的发生发展相关性最强［18］。PBC易感基因能够促进炎性细胞因子和抗体的产生，最终导致小胆管上皮细胞损伤［19］。可见，遗传因素与PBC发生发展的关系密切。而遗传因素在PBC发展中的致病机制可能与IL-12介导的信号传导、细胞对肿瘤坏死因子（TNF）的应答以及B淋巴细胞的激活、成熟和分化有关［16］。

HLA不仅参与许多感染性疾病的发生，而且在PBC发病过程中发挥重要作用。HLA参与炎症反应、参与内外源抗原肽的呈递，诱导免疫耐受和参与免疫调节。HLA包含三类基因：Ⅰ类（HLA-A、HLA-B和HLA-C）、Ⅱ类（HLA-DR、HLA-DQ和HLA-DP等）和Ⅲ类（C4A、C4B和TNF等）。HLA-I类基因主要向CD8+T淋巴细胞呈递内源性抗原肽，而Ⅱ类基因主要识别和呈递外源性抗原肽，进而激活CD4+T淋巴细胞。两类基因均将加工后的抗原呈递给免疫细胞，然后免疫细胞激活下游免疫应答。大量研究表明，参与PBC发病的主要是HLA-Ⅱ类基因。HLA-Ⅱ类基因中的HLA-DQA1*04∶01与PBC相关性最强［20］。Liu等［21］选取加拿大和意大利PBC人群进行大规模研究表明，HLA基因区中与PBC最显著相关的SNP位点位于HLA-DRB和HLA-DQB1之间。Wang等［22］的研究结果提示，HLA-DRB1和HLA-DQB1区域与PBC关联性最强，这与Liu等报道的研究结果相似。HLA-DRB1*08与PBC发病强相关［23］。HLA DRB1*08和DRB1*02等位基因被鉴定为PBC的危险基因，而DRB1*11和DRB*13则是PBC的保护等位基因［24］。中国PBC人群中HLA-DRB1*08∶03可显著增加PBC的遗传易感性，HLA-DQB1*03∶01和HLA-DRB1*11∶01是其保护性基因［23］。对3个PBC家族进行了全外显子测序，发现新HLA-DRB1等位基因氨基酸变异对肽结合特性至关重要，推动PBC发生发展［25］。DRB1*08∶01和DRB1*11∶01等位基因在肝脏中发挥相反的免疫调节作用，均能与肝脏自身抗原PDC-E2结合，破坏或促进机体的自身免疫耐受，进而影响PBC的遗传易感性［26］。研究［27］发现，HLA Ⅱ类基因可能影响PBC患者的肠道微生物群组成和疾病严重程度，这表明HLA基因可能通过影响肠道菌群组成，从而加剧PBC胆汁淤积。

尽管HLA基因与PBC的相关性较强，但大多数PBC患者并不携带常见的HLA基因。因此，HLA基因并不能解释PBC的整个遗传易感性，还需要非HLA基因位点参与解释PBC发病。

3.1   血清类黏蛋白1样蛋白3（serum mucin 1 like protein 3，ORMDL3）

ORMDL3位于人类染色体17q21上，是一种内质网膜蛋白，编码锚定在内质网中的跨膜蛋白基因家族。ORMDL3的功能主要与内质网的钙稳态［28］、炎症反应［29］和内质网应激反应有关［30］。单细胞测序后发现ORMDL3+胆管细胞与巨噬细胞和单核细胞的抗原呈递功能有关，提示ORMDL3+胆管细胞在PBC的发病机制中起着重要的免疫调节作用［31］。Schmiedel等［32］研究显示，除单核细胞和树突状细胞外，ORMDL3在免疫细胞、胆管上皮细胞、人脐静脉上皮细胞等细胞中均有较高的表达水平，激活后将产生大量细胞因子，且能负性调节CD4+T淋巴细胞IL-2的产生。因此，可以推测ORMDL3的过度表达可能会驱动PBC的病理学发展，减少ORMDL3在胆管上皮细胞内的表达可能有助于改善PBC患者的胆管损伤，减轻炎症反应。ORMDL3基因有望成为PBC胆汁淤积治疗的潜在靶标。

3.2   肿瘤坏死因子超家族成员12A（tumor necrosis factor receptor superfamily member 12A，TNFRSF12A）

TNFRSF12A是近年来新发现的介导凋亡的基因，又名成纤维细胞生长因子诱导早期反应蛋白14（Fn14）。TNFRSF12A主要的生理学功能是参与炎症反应、血管生成、细胞增殖和凋亡［33］，其广泛存在于心脏、胎盘、肾、骨骼肌等组织中［34-35］，在骨骼肌损伤、肝脏损伤、缺血性心脏病、肾小球疾病中TNFRSF12A表达显著上调。有研究［36］证实，TNFRSF12A在健康成人肝脏中低表达，在阻塞性胆汁淤积和PBC患者的肝脏中高表达，与胆汁淤积性肝损伤呈正相关，且研究人员通过小鼠胆管结扎手术和DDC诱导小鼠胆汁淤积后，进行TNFRSF12A遗传消融发现，小鼠胆汁淤积性肝损伤显著减轻，肝细胞死亡显著降低。另有研究［37］也通过同样的方法诱导小鼠胆汁淤积模型后发现，TNFRSF12A在肝祖细胞中的表达明显升高。因此，有理由认为TNFRSF12A参与PBC的发病机理，提示靶向TNFRSF12A可能是PBC潜在的免疫治疗靶点。然而，PBC发病机制复杂，TNFSF12A在其发病进程中的具体机制和作用，仍需进一步深入研究。

3.3   共刺激分子CD226

CD226是T淋巴细胞的重要共刺激分子，主要表达于T淋巴细胞、单核细胞、B淋巴细胞亚群、血小板等多种免疫细胞上，可参与内皮细胞的黏附、淋巴细胞和NK细胞的信号传导、T淋巴细胞诱导的细胞毒作用等，在免疫应答中发挥关键作用［38］。目前已有研究［39］报道CD226与类风湿性关节炎、1型糖尿病、多发性硬化症等多种免疫性疾病相关，提示其与机体的免疫调节紊乱有关。免疫细胞呈递和辅助性T淋巴细胞（Th）1/Th17极化在PBC发病机制中起着至关重要的作用，CD226能够参与Th1、Th17或调节性T淋巴细胞的分化［40］，激活后的Th1和Th17分泌和产生大量的IFN-γ、IL-12、IL-23、CXCL2和CACL6等促炎性因子，导致肝脏免疫耐受丧失，大量的胆管上皮细胞损伤［41-42］。以上说明，CD226促进疾病发展，可能与PBC预后有关。GWAS证实CD226是PBC患者中发现的新的风险位点［43］。学者［43］发现，CD8+T和CD226+T淋巴细胞是PBC主要的促炎亚群，PBC患者外周血CD8+T淋巴细胞和CD4+T淋巴细胞中均存在明显的CD226和TIGIT表达异常，当CD8+T淋巴细胞中CD226+比例高于TIGIT+时，IFN-γ和TNF-α等细胞因子分泌增加，肝损伤程度加重，提示CD226/TIGIT免疫检查点的失衡参与了PBC的发病机制，CD8+CD226+T淋巴细胞和CD226/TIGIT免疫检查点可以作为潜在的治疗靶点和预后生物标志物。另外，CD226/TIGIT通路在调节性T淋巴细胞和树突状细胞参与的自身免疫性疾病中也发挥着重要作用［44］，因此还需要探索CD226/TIGIT通路在这些细胞中的作用，以便从CD226角度更深入地了解PBC的发病机制。

3.4   CXC趋化因子受体5（chemokine receptor 5，CXCR5）

CXCR5是趋化因子CXC受体家族成员，主要分布在成熟B淋巴细胞和少量T淋巴细胞中。其配体是CXCL13，是CXCR5+淋巴细胞专用归巢的关键调节因子，决定B淋巴细胞和滤泡辅助性T淋巴细胞的归巢。CXCL13-CXCR5信号轴参与免疫信号的传递，共同发挥生物学效应。PBC患者的CXCR5、程序性死亡受体1、CD4+和调节性卵泡辅助性T淋巴细胞较原发性硬化性胆管炎患者显著增加［45］，提示CXCR5可能参与PBC的免疫发病机制。有学者［46］在66例PBC患者的血液和肝脏中发现IL-12水平升高，肝门静脉伴有CD4+、CXCR5+、CD19+和CD38+细胞浸润，证明了肝内CXCL13过表达介导PBC肝内胆管周围的B淋巴细胞和CXCR5+CD4+T淋巴细胞的浸润，提示CXCR5可能通过接收CXCL13-CXCR5信号轴的趋化信号，促进B淋巴细胞增殖、STAT3磷酸化和AMA产生。CD4+CXCR5+T淋巴细胞与PBC的严重程度显著相关，PBC患者中，细菌抗原刺激导致循环CD4+CXCR5+T淋巴细胞高度活化，异常活化的CD4+CXCR5+T淋巴细胞不仅能分泌IFN-γ、IL-17和IL-21导致小胆管损伤，还能促进B淋巴细胞分泌大量抗体，诱发自身免疫应答，进一步促进了PBC的发生和发展［47］。因此，CXCR5具有重要的免疫遗传学意义，靶向CXCR5分子将有助于为PBC的诊断和免疫学疗法提供新的思路。

3.5   PBC遗传学研究的局限性

尽管通过GWAS等遗传学研究加深了关于遗传变异风险对肝脏免疫细胞影响的理解，在识别PBC相关的遗传易感基因位点及通路方面取得了重大进展，但GWAS研究无法检测到罕见变异如拷贝数变异［48-49］及非SNP结构的改变［50］；不能覆盖所有的SNP，低频变异的SNP可能未被检出；易忽略SNP位点的生物学功能。此外，研究的样本量少、等位基因的异质性较大等均会影响PBC易感位点的发现。因此，未来的遗传学研究需要采集更多的样本和借助全基因组测序，来深入挖掘新的PBC风险位点及其生物学功能，争取为PBC的治疗和预防提供新的方向和干预的靶点。

综上所述，遗传易感性在PBC的发病进程中发挥着关键作用，PBC易感基因与患者肝内胆管损伤、疾病严重程度等密切相关。GWAS等技术的开展使得PBC遗传学的研究有了很大的突破，许多与PBC发生发展相关的信号通路和调节机制得以确定。但也要清醒地认识到，目前参与PBC发病的许多具体过程尚不完全清楚，且从遗传易感性方面解释胆管上皮细胞损伤的机制还不够全面。进一步研究PBC的易感基因，找到PBC治疗新靶点，是今后研究PBC发病机制的关键点和突破点。