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三阴性乳腺癌是指雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人类表皮生长因子受体2(HER2)免疫组织化学染色结果均为阴性的乳腺癌亚型,常见于年轻女性,患者通常预后较差,超过50%的患者在确诊治疗后3~5年内就会出现复发。今年来,国际知名期刊发表了多项TNBC前沿研究进展,且这些研究均获得了积极的临床结果。如:
发表于《柳叶刀·肿瘤学》(The Lancet Oncology)的一项研究(FUTURE-SUPER)结果显示,晚期TNBC患者可进一步细分,并采用不同的精准治疗方案进行治疗。与标准治疗对照组相比,研究中根据分子亚型等进行治疗的患者疾病进展或死亡风险下降了56%;部分亚型的患者疾病进展或死亡风险下降幅度甚至达到了65%!
发表于JAMA Oncology的一项研究结果显示,在转移性TNBC患者中,采取阿替利珠单抗(抗PD-L1单克隆抗体)联合卡铂对比单独卡铂治疗,可将中位无进展生存(PFS)期从2.2个月提高至4.1个月,将中位总生存(OS)期从8.6个月提高至12.6个月,将客观缓解率(ORR)从8.0%提高至30.4%,将临床获益率(CBR)从18.0%提高至37.5%。
这些前沿进展给TNBC患者带来了新的治疗策略,同时显著提高了患者生存获益。2024年乳腺癌指南则更聚焦于对中国晚期TNBC精准治疗策略的优化,同时对一线、二线及后线晚期TNBC治疗策略进行了系统总结及推荐。
现有临床实践中,晚期TNBC标准治疗方案仍以化疗为主,新的治疗药物包括聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂、免疫检查点抑制剂以及抗体偶联药物(ADC)等。
1) 基于药物可及性考量,帕博利珠单抗联合化疗是PD-L1阳性的晚期TNBC患者合理的一线治疗选择(2B),奥拉帕利可作为PD-L1阴性伴gBRCA突变的晚期TNBC患者可考虑的一线治疗选择(2C),但临床实践需要谨慎。
2) PD-L1阴性伴gBRCA突变的晚期TNBC患者,含铂化疗可作为其一线优选治疗方案(1B)。
3) PD-L1阴性和gBRCA野生型的晚期TNBC患者,以蒽环类、紫杉类、铂类为基础的化疗单药或联合治疗,是其重要组成部分(1B)。
其中,帕博利珠单抗是一种免疫检查点抑制剂,KEYNOTE-355研究分析显示,与化疗相比,帕博利珠单抗联合化疗用于综合阳性评分(CPS)≥10的人群可显著改善无进展生存期(9.7个月对5.6个月)和总生存期(23.0个月对16.1个月)。
此外,BRCA基因是乳腺癌中最常见的易感基因之一,胚系BRCA突变患者罹患乳腺癌的风险显著增加。既往中国大样本研究数据显示,TNBC患者中约有11%人存在BRCA1/BRCA2胚系突变。奥拉帕利是一款聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂,也是一款阻断同源重组修复(HRR)缺陷的细胞/肿瘤中DNA损伤修复通路(DDR)的靶向疗法,其中这些缺陷包括BRCA1/BRCA2突变,或由其他药物(如新的激素药物)引起的缺陷等。OlympiA研究结果显示,在存在gBRCA1/2突变的HER2阴性晚期乳腺癌患者中,与临床医生选择的单剂化疗相比,奥拉帕利治疗可延长无进展生存期(7个月对4.2个月);在TNBC亚组中,该疗法可将疾病复发或死亡风险显著降低57%。
1)戈沙妥珠单抗可作为二线及后线治疗优选方案(1B)。
2)德曲妥珠单抗可作为HER2低表达患者二线及后线治疗可选方案(1B)。
3)除一线治疗外的其他单药或联合化疗方案(包括艾立布林、优替德隆、卡培他滨、长春瑞滨、吉西他滨等),可作为二线及后线治疗可选方案(2C)。
其中,戈沙妥珠单抗为一种靶向Trop-2的新型ADC,其可发挥旁观者效应,从而对异质性抗原表达肿瘤表现出较强的杀伤作用。2024乳腺癌指南指出,该类疗法可作为晚期TNBC患者的推荐治疗。ASCENT研究结果显示,在既往2线及以上系统性化疗后疾病进展的晚期TNBC患者中,相比单药化疗,戈沙妥珠单抗治疗可显著延长患者无进展生存期(5.6个月对1.7个月)和总生存期(12.1个月对6.7个月)。
此外,TNBC中HER2低表达的患者比例约为33%。德曲妥珠单抗是第三代ADC,由曲妥珠单抗、可裂解的四肽连接子、拓扑异构酶抑制剂(Dxd)组成。德曲妥珠单抗可有效靶向HER2低表达肿瘤以及HER2异质性表达肿瘤,并递送高水平的有效载荷。DESTINY-Breast04研究结果为HER2低表达转移性乳腺癌患者的治疗带来了突破。DESTINY-Breast04研究亚组探索性终点数据显示,在既往接受过1~2线化疗的HER2低表达HR-不可切除和/或转移性乳腺癌患者中,与化疗相比,德曲妥珠单抗治疗可将疾病进展/死亡风险显著降低56%。
▲证据质量分级和推荐强度分级及定义
来源:医学新视点
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