据介绍，1型胰岛素样生长因子受体(type 1 insulin-like growth factor receptor, IGF1R)是一类广泛表达于细胞膜的酪氨酸激酶受体，其表达失调在生理或病理中发挥关键作用，尤其是癌症。靶向IGF1R在某些类型癌症患者治疗中展示一定效果，但总体应答率较低，揭示研究调控IGF1R潜在分子机制至关重要。目前，大多数对IGF1R的表达调控主要聚焦在转录和翻译后水平，然而IGF1R在转录后水平的调控机制仍不清晰。N6-甲基腺苷(N6-methyladenosine，m6A)是RNA中重要的转录后修饰之一，在调控RNA的命运中起着重要作用，越来越多的研究表明，m6A修饰在调节癌症驱动基因突变中起着关键作用。

癌症相关的高死亡率的主要原因之一是缺乏可靠的早期检测方法和/或不准确的诊断。长链非编码RNAs (long noncoding RNAs, lncRNAs)是一类长度大于200个核苷酸的ncRNAs，通过参与不同的机制调控细胞多种生物学功能。近些年来的研究已经表明， lncRNAs可在转录水平、转录后水平以及翻译水平等多种方式参与肿瘤的发生、发展、转移以及侵袭，可作为肿瘤诊断和预后标志物，目前，已有大量的lncRNAs被鉴定为肿瘤的生物标志物以及治疗的潜在靶点。

DRAIC调控IGF1R分子机制模式图

研究者为了鉴定肿瘤中同预后相关的lncRNAs分子，系统性整合分析了肾透明细胞癌、肺腺癌、肺鳞癌以及肾上腺皮质癌四种肿瘤中lncRNAs的预后表达信息，筛选出了一个在四种肿瘤中预后均同向表达的lncRNA DRAIC。已有研究表明DRAIC广泛表达于多种肿瘤，且具有肿瘤异质性，如在前列腺癌中发挥抑癌功能，而在乳腺癌中促进肿瘤发生，然而其在肾透明细胞癌中的作用和机制仍不清晰。研究者首先在肾透明细胞癌细胞中干扰了DRAIC的表达，检测到降低DRAIC表达之后，肾透明细胞癌细胞的增殖、转移和侵袭能力均增强，过表反之。同样地，小鼠皮下移植瘤实验显示出一致的结果。为进一步阐明DRAIC调控的信号通路，研究者通过RNA下拉、RNA结合蛋白免疫沉淀及RNA凝胶迁移等实验证实，DRAIC的A/G rich基序通过与核内不均一核糖核蛋白A2B1（heterogeneous nuclear ribonucleoprotein A2B1, hnRNPA2B1）的RGG结构域相互结合。且DRAIC通过与E3泛素化连接酶FBXO11竞争性结合从而阻止hnRNPA2B1被泛素化降解，促进hnRNPA2B1蛋白稳定。

接着，进一步整合RNA转录组测序和hnRNPA2B1 公共eCLIP测序实验发现，DRAIC/hnRNPA2B1均负向调控IGF1R mRNA的表达，促进其mRNA降解。鉴于文献报道hnRNPA2B1可作为m6A阅读蛋白调控mRNA的分子命运，研究人员进一步通过m6A测序和hnRNPA2B1沉淀等实验证实，IGF1R mRNA靠近终止子附近的编码区存在4个m6A修饰位点，被hnRNPA2B1阅读从而降低IGF1R mRNA表达，促进肿瘤细胞增殖和转移。为了明确这4个m6A修饰位点的功能，研究人员使用dCas13b-ALKBH5去甲基化系统，特异性去除IGF1R mRNA上的m6A修饰，发现促进IGF1R的mRNA和蛋白表达（上图）。总体来说，此项工作明确了DRAIC在肾透明细胞癌中的功能和具体的分子机制，为IGF1R的表观转录后调控提供了新的理论基础，为IGF1R的治疗提供新的靶向策略。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41388-024-03071-8

来源：东南大学附属中大医院