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排除依从性问题后，要考虑治疗药物是否恰当。质子泵抑制剂（PPI）是胃食管反流病（GERD）的最主要治疗药物，此外，还可辅以促动力药物、H2受体阻滞剂等。
既往有观点认为，夜间酸突破亦可能是GERD患者对PPI治疗失败的原因之一。夜间酸突破是指服用质子泵抑制剂后，夜间会有超过1个小时的时间出现胃内pH值小于4.0。但是，目前尚缺乏确切的证据证明夜间酸突破与夜间症状及PPI治疗相关。在临床实践中，可加用H2受体阻滞剂（间歇服用或按需服用）以控制夜间酸突破。
很多严重的GERD患者食管清除能力欠佳，甚至存在无效食管运动，如果有条件进行食管压力测定可一目了然，此时可加用促动力药物。
有研究发现，胃排空延迟易引起胃内容物回流，是部分难治性GERD患者产生的原因之一。胃排空情况可通过闪烁扫描、实时超声、呼吸试验、磁共振成像等方法进行检测。无条件进行检测时，可通过临床表现加以判断。合并胃排空的GERD患者多有早饱、上腹饱胀、上腹痛、恶心、呕吐等非特异性症状。
当然，要切记在除外其他消化道器质性病变引起的上述症状情况下，辅以促动力药物进行治疗。
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