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免疫疗法为晚期癌症患者带来了新的治疗希望，不过在临床应用中，偶尔会出现一些罕见的并发症，免疫性血小板减少症就是其中之一，不仅可能让治疗被迫暂停，还会给患者的健康带来风险。目前这类并发症的发病原因还不明确，也让针对性的预防和处理变得困难。
近期，复旦大学附属中山医院刘天舒团队在国际知名肿瘤免疫治疗期刊The Journal for ImmunoTherapy of Cancer (影响因子10.3，肿瘤免疫治疗学会(SITC)官方期刊)上发表了一项创新性病例研究，通过对病例的动态追踪和专业检测分析，首次清晰描绘出PD-1抑制剂相关血小板减少症的发病分子特征，提出了“外周血小板破坏加速”与“骨髓血小板生成受抑”并存的双重致病原因，为解开这一医学难题提供了新方向。
一、一例癌症患者的治疗经历：
疗效与并发症的碰撞
2023年，一例晚期胃腺癌（HER2阳性，PD-L1 CPS=10）患者加入一项临床研究，开始接受PD-1抑制剂斯鲁利单抗联合曲妥珠单抗及化疗（DOS方案）的一线治疗。然而在第二周期治疗后，患者出现了4级血小板减少（13×109/L）。经系统检查，确诊为免疫治疗相关的ITP。通过联合使用糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白及促血小板生成药物，患者血小板计数逐步回升。
尽管肿瘤达到部分缓解，但由于血小板恢复缓慢，后续治疗中暂停了PD-1抑制剂，仅采用维持治疗方案。至2024年初，血小板计数恢复正常，激素治疗也随之停止。
同年年初，因肿瘤出现进展，治疗团队决定再次启用PD-1抑制剂。但用药仅三天后，血小板水平便急剧下降，ITP复发。鉴于这一情况，最终决定永久停用该药物。
二、研究新发现：
从分子层面找到发病关键信号
这项研究的重要突破，在于对患者的样本进行了全程动态追踪——在患者两次出现血小板减少的发病前后，都采集了外周血相关细胞进行专业的基因测序分析，通过对比找到了发病时稳定的分子表达变化规律。
一方面，检测发现有95个基因的表达显著升高，这些基因主要和T、B免疫细胞激活、抗原呈递、炎症反应等过程相关，意味着PD-1抑制剂可能打破了身体正常的免疫平衡，让免疫系统错误攻击自身血小板，导致血小板被异常清除。
另一方面，有231个基因的表达明显降低，这些基因集中在造血调控、干细胞分化等关键通路，说明在血小板被加速清除的同时，骨髓中负责生成血小板的巨核细胞，其分化和生成血小板的功能也受到了抑制。
同时，骨髓的相关检测结果也验证了这一发现：骨髓中参与免疫反应的相关细胞比例增高，和外周的免疫异常激活相呼应；而骨髓造血细胞的分化出现阻滞，也和造血相关基因活性降低的结果一致。
三、核心研究结论：
血小板减少是双重原因共同作用的结果
这项研究首次通过动态的临床和分子研究证实，PD-1抑制剂引发的免疫性血小板减少症，并非单一原因导致，而是“外周破坏”和“中央抑制”双重作用的结果。
一是外周血小板破坏加速：身体免疫系统失衡，产生了针对自身血小板的异常免疫反应，导致血小板被快速、过度清除；
二是骨髓血小板生成不足：骨髓的造血功能受到抑制，负责生成血小板的细胞无法正常工作，新的血小板补充跟不上消耗。
这一发现也解释了为什么临床中联合使用促血小板生成的药物，能改善部分患者的血小板减少症状，为医生制定更精准的治疗方案提供了重要的理论依据。
需要说明的是，本次研究是基于单个病例的深度分析，得出的结论还需要更多大规模的临床研究来验证，同时研究中未能同步分析骨髓的基因表达情况，也留下了一定的研究空白。
未来的研究将重点围绕三个方向展开：开展多中心、大样本的临床研究，验证这一双重致病原因是否适用于更多患者；探索是否存在遗传因素，让部分患者更容易出现这类并发症；基于已发现的发病机制，研发更有针对性的预防和治疗方法。
这项研究不仅还原了一例免疫治疗相关血小板减少症的诊治过程，更给临床医生的实际工作带来了诸多实用参考：
1. 提高警惕性：在使用免疫检查点抑制剂治疗期间，患者若出现血小板减少，要及时考虑到是免疫相关并发症的可能，避免漏诊；
2. 谨慎再次用药：该病例显示，这类患者若再次使用相关PD-1抑制剂，并发症可能快速复发，医生做出用药决策时，需充分权衡治疗收益和风险；
3. 优化治疗方案：针对这类并发症，可考虑同时从“抑制异常免疫反应、减少血小板外周破坏”和“促进骨髓造血、提升血小板生成”两个角度制定双重管理策略；
4. 重视个案研究：对特殊病例进行深度的机制研究，能为解开免疫治疗相关复杂并发症的难题，提供重要的线索和思路。
这项研究为理解免疫治疗相关的血小板减少症提供了全新的视角，也为后续提升免疫治疗的安全性、让更多癌症患者受益打下了重要的基础。
肿瘤内科 主任
肿瘤预防与筛查部 主任
肿瘤早期研究病房 主任
上海市肿瘤化疗质量控制中心 主任
中华医学会临床流行病学与循证医学分会 副主任委员
中华医学会肿瘤学分会 委员
中国医师协会肿瘤学分会 常委
上海市医学会临床流行病学与循证医学专科 前任委员
上海市医学会肿瘤内科分会 副主委
上海市医师协会肿瘤学分会 委员兼秘书
复旦大学附属中山医院，肿瘤内科医师
在Gut, Innovation, NC, JITC，IJC等杂志发表 SCI 多篇
主持国家自然科学基金项目2项
入选“上海市青年科技启明星”“上海市东方英才”
获第6届CSCO“35 under 35”“优秀青年肿瘤医生”称号
中国抗癌协会食管癌专委会 委员
上海市药学会药物治疗专业委员会青委会 委员
复旦大学附属中山医院 肿瘤内科 副主任医师
专业方向为消化道肿瘤和肿瘤心脏病学
主持及参与国家和省部级科研课题4项，参与注册临床试验20余项，牵头IIT研究3项
获得中山医院临床新技术应用推广奖1项，获得国家知识产权受理专利3项
发表学术论文多篇，包括Nature Metabolism、Nature Communications、BMC Medicine在内SCI论文10余篇
作为第一作者完成指南撰写《免疫检查点抑制剂相关心肌炎临床诊疗实施建议》
获得2022年度上海医学科技奖（2022021605）二等奖
复旦大学附属中山医院 肿瘤内科
2024级科研型博士研究生
导师：刘天舒 教授
研究方向：
消化系统肿瘤的新药研发及精准治疗
来源：中山肿瘤内科
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