一、2022年国际进展盘点

2022年多发性硬化（MS）领域的探索，以2篇强调Epstein-Barr（EB）病毒在MS发病中的重要作用的文章发表为开端。Bjornevik等¹对美国国防部血清库中801例MS患者和匹配的1566例对照患者的血清样本进行分析，MS患者的血清样本在其MS发病前、发病中和发病后提取。所有MS患者在发病前均呈EB病毒血清学阳性，而非巨细胞病毒血清学阳性。在该研究中，对其中一亚组患者进行了针对多数已知人类致病病毒的全蛋白质组分析，结果表明在MS发病前并没有其他异常病毒信号。有趣的是，血清神经丝轻链（NfL）水平仅在EB病毒血清转化后升高。这些结果进一步支持EB病毒感染是引发MS发病的必要原因。然而，对照组中EB病毒感染的概率也很高，因此单纯EB病毒感染显然并不足以解释MS发病。 Lanz等²对MS的发病机制提供了新的见解，其研究表明约25% MS患者存在针对EB病毒转录因子EBNA-1和翻译后修饰的CNS胶质粘附分子GlialCAM的抗体，这两种抗体共享同源表位。MS患者脑脊液（CSF）浆母细胞的B细胞受体含有EBNA-1_AA386-405和GlialCAM的结合基序²，提示病毒感染和免疫系统靶向中枢神经系统（CNS）之间可能存在潜在关联。

关于MS与微生物的关系，一项大型国际研究对579例MS患者与579例匹配的家庭成员进行分析，表明在MS患者体内多种微生物水平显著增加，包括Akkermansia muciniphila、Ruthenibacterium lactatiformans、Hungatella hathewayi和Eisenbergiella tayi，而Faecalibacterium prausnitzii和Blautia水平则降低³。研究利用人类微生物组计划（HMP）统一代谢网络工作流程，对MS肠道宏基因组的功能潜力进行分析，发现与对照组相比，未经治疗MS患者肌醇六磷酸抗氧化物降解通路富集。相比之下，未经治疗MS患者体内产生丙酮酸的碳水化合物代谢通路则较对照组减少。

饮食在MS同样重要，一项针对65例12-55岁复发缓解型MS患者生酮饮食的开放标签2期研究证实了这一观点⁴。在该研究中，83%（53/64）患者坚持生酮饮食，其胃肠道不良反应发生率较高。患者自我报告的疲劳和抑郁评分均降低50%，患者生活质量、身体健康和心理健康综合评分均显著改善，EDSS评分、6分钟步行测试和九孔钉测试评分均得以提高。与此同时，血清瘦素水平和身体质量指数（BMI）降低，血清脂联素水平升高⁴。

2022年发表的研究也为MS的发病机制、MS亚型以及针对残疾累积和进展型MS（PMS）的治疗提供了重要见解。一项纳入来自临床试验的超过27000例MS患者的数据库研究表明，与复发相关恶化相比，独立于复发的残疾进展是导致患者残疾累积更为重要的驱动因素。然而，复发相关恶化与独立于复发的残疾进展共同加速了残疾累积⁵。对MS患者大脑尸检标本的空间转录组的分析加深了对疾病机制的理解。一项研究对13例PMS患者的尸检标本进行分析，确认了428种配体-受体相互作用相关表达数据，包括在CNS富集的受体GPR37L1、TYRO3、SIRPA和FGFR3⁶，或可成为潜在治疗靶点。

作为MS疾病活动的生物标志物，NfL仍颇受关注。一项来自瑞士和瑞典的大型研究，采用单分子阵列技术检测NfL浓度。研究根据无CNS疾病患者的数据建立NfL浓度正常参考值Z评分⁷。将MS患者数据与正常对照人群数据进行年龄和BMI匹配，发现基于对照数据设定的Z评分，可提高NfL浓度与多种MS患者结局之间的相关性，包括疾病预后和对治疗的应答情况。一项基于大型PMS患者队列的研究显示，血清NfL水平与活动性MS相关，而血清胶质纤维酸性蛋白（表明存在星形胶质细胞增生）水平则与独立于复发的疾病进展相关，因此上述指标可作为继发进展型MS（SPMS）活动性或非活动性疾病进展的潜在生物标志物⁸。

非活动性SPMS是MS治疗中最具挑战的疾病阶段。两项鞘内注射间充质干细胞的研究显示，非活动性SPMS患者体内相关生物标志物水平存在不同：Petrou等⁹发现，与基线相比，患者6个月时CSF NfL浓度显著降低。Cohen等¹⁰则发现，患者CSF神经保护因子水平升高，包括VEGF-A、HGF、NCAM1、卵泡抑素、LIF和fetuin-A；而CSF促炎生物标志物较基线变化的百分比则降低，包括MCP-1、SDF-1、骨桥蛋白和CD27¹⁰。上述早期发现对相关通路的调节有一定提示作用，但尚需大型研究进一步探索，并需证实这些改变与临床结局的相关性。

总体来说，2022年的MS领域进展，既有关于“老话题”的新发现，如EB病毒和微生物，也有关于“新话题”的前沿探索，如包括生酮饮食在内的潜在疗法。PMS是最具治疗挑战的疾病阶段，创新技术也为此类患者的神经退行性病变机制和生物标志物提供了新的探索方向。

二、本团队工作进展盘点

2022年是充满挑战、坚持和希望的一年。多项临床研究持续进行，包括针对PPMS的PERSUS，针对RMS的GEMINI-1，以及几项上市后研究。涉及remibrutinib、tolebrutinib、RIPK1抑制剂和芬戈莫德等。一些BTK抑制剂的临床试验已延伸到NMOSD领域，但其对于高活跃度NMOSD的疗效需要进一步明确。由于Covid-19造成的访视困难和受试者心理应激的增加，这些研究的进行受到不小的挑战，因地制宜和见缝插针的随访安排使我们暂时渡过了难关。

在MS领域，我们对FREEDOM-II研究进行事后分析¹¹，共纳入885名复发型MS（RMS）患者，主要终点是观察芬戈莫德对视网膜神经纤维层（RNFL）的保护作用。发现：基线时，较低的RNFL厚度与较高的EDSS评分，较低的全脑容积和深部灰质容积，更差的视力和病程长有关；第12个月时，低基线RNFL厚度（<86 μm）与更多的脑容量损失相关；第24个月时，低基线RNFL厚度与更多的新发或扩大T2病灶有关，且低基线RNFL组出现RNFL进一步萎缩的风险更高；第24个月，芬戈莫德较安慰剂显著延缓MS患者下象限的RNFL萎缩。这进一步证明OCT指标作为MS生物标志物的价值。

我们加入特立氟胺对RMS患者有效性和安全性的中国多中心真实世界研究，该数据在ECTRIMS发表：研究表明平均特立氟胺治疗12个月，患者的ARR为0.23，较治疗前1.02下降77.3%；EDSS评分由2.01降至1.92；64.5%的患者未出现不良事件（AE）。

利用大型真实世界数据集，我们对比了富马酸二甲酯（DMF）较传统非特异性免疫抑制剂对RMS复发和进展的作用，纳入3000多名患者。结果发现：DMF组从开始服药到治疗终止的时间明显长于免疫抑制剂，出现首次确认的残疾进展的时间更晚，到达首次确认的残疾改善的时间更短；在ARR方面DMF较免疫抑制剂未发现统计学差异。亦发表于ECTRIMS。

在“中华医学会神经免疫学组”的发起下，我们或参与或执笔MS的三个中国专家共识，分别关注临床孤立综合征¹²、新冠疫苗接种¹³和残疾进展¹⁴，均在今年4月发表于《中华神经科杂志》。

接触到越来越多的MS患者使我们意识到，MS的日常诊疗应包括医生端的结构化评估，也包括患者端的自评。因此团队开发了基于网络的MS自我管理平台，希望链接医生和患者端，标准化MS的访视。我们拟借助国家神经疾病医学中心（华山）——泛长三角多发性硬化诊治联盟的平台，将MS标准化评估加以推广。

NMO领域，标准治疗药物萨特利珠单抗和伊奈利珠单抗已在中国获批。我们非常高兴全程参加NMOSD国际共识的制定：《关于AQP4抗体阳性NMOSD管理的国际共识：依库珠单抗、伊奈利珠单抗和萨特利珠单抗的使用建议》，亮相今年的ECTRIMS大会，相信对中国的临床实践具重要指导意义。在NMOSD的工作方面，基于华山队列，团队多篇论著发表于JAMA子刊，Eur J Neurol，Front Immunol，Front Neurol及Mult Scler Relat Disord等^15-21，其中不乏利用深度学习和大样本多中心数据，对NMOSD进行预后探索和建模^15-16，真实世界不同维持治疗的疗效比较¹⁷，以及对NMOSD妊娠¹⁸和康复¹⁹等临床棘手问题的持续关注。

好的工作离不开“公平”的合作。我们打造泛长三角脱髓鞘疾病协作组——神免慢慢谈系列学术沙龙获一致好评。举办第四届“华山神经脱髓鞘时间”精品国际化会议，聚焦脱髓鞘领域的前沿热点，开展密集的中西对话，上线人数超过13000人。对于患者教育，我们开劈了MS、NMOSD和MOGAD三个频道，依托“NMO上海之家”和“上海市罕见病防治基金会”，全年患教达20余场，孜孜不倦地为患者提供远程支持。

2022年的经历有点“一言难尽”，糅合了实实在在的艰涩与收获。相信2023年我们与患者会更强更好。

华山版2022神经领域进展盘点合集（点我观看）

参考文献

1. Bjornevik K, Cortese M, Healy BC, et al. Longitudinal analysis reveals high prevalence of Epstein-Barr virus associated with multiple sclerosis. Science 2022; 375: 296–301.

2. Lanz TV, Brewer RC, Ho PP, et al. Clonally expanded B cells in multiple sclerosis bind EBV EBNA1 and GlialCAM. Nature 2022; 603: 321–27 .

3. Zhou X, Baumann R, Gao X, et al. Gut microbiome of multiple sclerosis patients and paired household healthy controls reveal associations with disease risk and course. Cell 2022; 185: 3467–86.

4. Brenton JN, Lehner-Gulotta D, Woolbright E, et al. Phase II study of ketogenic diets in relapsing multiple sclerosis: safety, tolerability and potential clinical benefits. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2022; 93: 637–44.

5. Lublin FD, Häring DA, Ganjgahi H, et al. How patients with multiple sclerosis acquire disability. Brain 2022; 145: 3147–61.

6. Kaufmann M, Schaupp AL, Sun R, et al. Identification of early neurodegenerative pathways in progressive multiple sclerosis. Nat Neurosci 2022; 25: 944–55.

7. Benkert P, Meier S, Schaedelin S, et al. Serum neurofilament light chain for individual prognostication of disease activity in people with multiple sclerosis: a retrospective modelling and validation study. Lancet Neurol 2022; 21: 246–57 .

8. Barro C, Healy BC, Liu Y, et al. Serum GFAP and NfL levels differentiate subsequent progression and disease activity in patients with progressive multiple sclerosis. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2022; 10: e200052.

9. Petrou P, Kassis I, Ginzberg A, Hallimi M, Karussis D. Effects of mesenchymal stem cell transplantation on cerebrospinal fluid biomarkers in progressive multiple sclerosis. Stem Cells Transl Med 2022; 11: 55–58.

10. Cohen JA, Lublin FD, Lock C, et al. Evaluation of neurotrophic factor secreting mesenchymal stem cells in progressive multiple sclerosis. Mult Scler 2022; published online Sept 14. 

11. Wang, L., et al., Baseline retinal nerve fiber layer thickness as a predictor of multiple sclerosis progression: New insights from the FREEDOMS II study. Eur J Neurol, 2022. doi: 10.1111/ene.15612. Online ahead of print.

12. 中华医学会神经病学分会神经免疫学组.临床孤立综合征的诊断与治疗中国专家共识(2021版)[J].中华神经科杂志,2022,55(04):280-289.

13. 中华医学会神经病学分会神经免疫学组.多发性硬化与视神经脊髓炎谱系疾病患者新型冠状病毒疫苗接种中国专家共识[J].中华神经科杂志,2022,55(04):289-299.

14. 中华医学会神经病学分会神经免疫学组.运用Delphi法对多发性硬化进展评估及诊治综合调研的中国专家共识[J].中华神经科杂志,2022,55(04):300-305.  

15. Wang, L., et al., Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder With Anti-Aquaporin-4 Antibody: Outcome Prediction Models. Front Immunol, 2022. 13: p. 873576.

16. Wang, L., et al., Deep learning-based relapse prediction of neuromyelitis optica spectrum disorder with anti-aquaporin-4 antibody. Front Neurol, 2022. 13: p. 947974.   

17. Huang, W., et al., Efficacy and safety of azathioprine, mycophenolate mofetil, and reduced dose of rituximab in neuromyelitis optica spectrum disorder. Eur J Neurol, 2022. 29(8): p. 2343-2354.

18. Wang, L., et al., Analysis of Pregnancy-Related Attacks in Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder: A Systematic Review and Meta-Analysis. JAMA Netw Open, 2022. 5(8): p. e2225438.

19. Li, Q., et al., Efficacy and safety of rehabilitation exercise in neuromyelitis optica spectrum disorder during the acute phase: A prospective cohort study. Mult Scler Relat Disord, 2022. 61: p. 103726.

20. Huang, W., et al., The description of neuromyelitis optica spectrum disorder: Patient registry in Yangtze River Delta area of China. Mult Scler Relat Disord, 2022. 66: p. 104023.

21. Wang, L., et al., Late onset neuromyelitis optica spectrum disorder with anti-aquaporin 4 and anti-myelin oligodendrocyte glycoprotein antibodies. Eur J Neurol, 2022. 29(4): p. 1128-1135.