作者：江苏省人民医院 徐一力

患者女，26岁，因“泡沫尿伴双下肢水肿1年”入院。患者2021年9月（妊娠4月）时发现泡沫尿，双下肢水肿。当地医院查尿常规提示蛋白尿阳性。2021.9.25至我院门诊就诊，完善相关检查，尿红细胞位相：非均一型血尿，红细胞计数：26万个/ml。尿常规：尿隐血3+，尿蛋白3+，红细胞314个/μl，白细胞232个/μl。生化：肌酐59.8μmol/l，白蛋白22.1g/l。25羟维生素D 16.1nmol/L。抗核抗体(ANA)：斑点型，抗核抗体滴度1:3200。抗SmD1抗体、抗核糖体P蛋白抗体、抗核小体抗体、抗组蛋白抗体、抗干燥综合征A抗体、抗双链DNA抗体阳性。抗心磷脂抗体IgM 15.5U，抗心磷脂抗体IgG 9.3U。

妊娠期间予以醋酸泼尼松30mg每日1次、羟氯喹0.20g每日2次、硫唑嘌呤50.00mg每日2次，24小时尿蛋白10g，D-二聚体 7.10mg/L，2021年10月加用他克莫司(FK506) 1mg q12h，依诺肝素钠皮下注射。2022-1妊娠31周+2天，24小时尿蛋白6g，早产，胎儿3斤，保温箱15天后出院。分娩后给予吗替麦考酚酯0.75g BID，醋酸泼尼松20mg（每月减5mg），羟氯喹0.20g BID。复查24h尿蛋白逐渐下降至1.6g。2022-5再次加用他克莫司1mg q12h，辅以五酯胶囊增加FK506浓度。2022-09-12复查：FK506浓度8ng/ml，24h尿蛋白0.9g，尿常规：尿隐血3+，尿蛋白+。再次入我科行肾穿刺活检。病程中，患者有胸闷，无发热，无咳嗽咳痰等不适，小便中有泡沫，小便量无明显减少，大便正常，饮食尚可，夜间睡眠一般。既往史、婚育史无特殊。

入院查体：生命体征平稳，双下肢未见明显水肿。

实验室检查：血常规：白细胞8.55×10⁹/L，血小板303×10⁹/L，血红蛋白131g/L，网织红细胞百分比2.92%。

生化全套：总胆固醇6.55mmol/L，甘油三酯2.51mmol/L，白蛋白42.5g/L，尿素4.81mmol/L，肌酐70.4μmol/L，尿酸327μmol/L，胱抑素C：1.32mg/L。eGFR：106ml/min·1.73m²。内生肌酐清除率（Ccr）100.6 ml/min。

尿常规：尿隐血2+，尿蛋白1+，红细胞：30个/μl。尿红细胞位相：红细胞计数：2.7万个/ml，非均一型。24h尿蛋白定量：698mg。尿蛋白电泳分析：白蛋白95.3%，转铁蛋白4.7%。铁蛋白：23ng/mL。25羟维生素D：112.9nmol/L。

免疫五项组套补体C3：0.682g/L，补体C4：0.105g/L。凝血六项组套D-二聚体 0.32mg/l。抗核抗体(ANA):斑点型，抗核抗体滴度1:1000。抗Sm抗体、抗Ro52抗体、抗干燥综合征A抗体阳性。抗双链DNA抗体阴性。其余未见异常。心电图、胸部CT、肝胆胰脾彩超、双肾输尿管彩均正常。

肾组织病理检查（光镜）示：24个肾小球，1个小球近于球性硬化，肾小球细胞数增多，系膜细胞轻-中度增生，系膜基质轻度增多，少数小球节段性硬化，毛细血管开放，可见少数微血栓，基底膜节段增厚，未见双轨及钉突，上皮下及系膜区可见嗜复红物沉积(图1C)，4个小球球囊扩张、基底膜皱褶，少数小球球囊粘连、囊壁增厚。2处灶性小管萎缩，管腔见蛋白管型及少许红细胞管型(图1B)，间质少许炎细胞浸润，灶性轻度纤维化，小动脉壁增厚。免疫荧光示IgG：基底膜弥漫性颗粒样（+）（1个毛细血管袢）（图1A）；肾脏病理诊断狼疮性肾炎V型，CI=2，AI=6。肾组织病理检查（电镜）示:肾小球系膜区、节段毛细血管袢基底膜内皮下可见电子致密物沉积，毛细血管袢基底膜上皮下、基底膜内可见分布不均一的电子致密物沉积(图1D、E)。

图1 患者肾组织病理学结果

根据肾病理检查结果，出院时予停用赛可平，继续醋酸泼尼松片10mg qd，硫酸羟氯喹0.1g bid，FK506 1mg q12h，同时辅以五酯胶囊提升FK506浓度。治疗3个月后复查24h尿蛋白 140mg，血清白蛋白43g/l，肌酐83μmol/L，25-维生素D 85.44nmol/L。抗核抗体(ANA):斑点型，抗核抗体滴度1:1280。抗Sm抗体、抗nRNP抗体、抗SS-A抗体阳性。抗双链DNA抗体阴性。治疗方案调整为醋酸泼尼松片5mg qd，他克莫司早1mg/0.5mg交替，晚0.5mg，治疗6个月后24h尿蛋白0.2g。

狼疮患者90%以上为育龄期妇女，近些年随着系统性红斑狼疮（SLE）的诊治水平的提高,其治疗目标已不仅仅是延长生命,而是维持长期缓解，甚至提高生活质量，其中包括婚姻，生育等内容。肾脏作为SLE的靶器官损害之一，产科并发症和不良妊娠结局与活动性狼疮特别是狼疮性肾炎（LN）相关。反之，在SLE得到控制、LN缓解的患者中，未出现明显的肾脏损害，其妊娠结局较好。本案例中的患者就诊时表现为大量蛋白尿，低蛋白血症，抗心磷脂抗体阳性，活动性狼疮的表现，属于指南中不推荐的妊娠高危患者。但该患者已处于妊娠中期，在风湿免疫科、肾脏科以及妇产科等多个专科的协作以及指导下不仅顺利完成患者的妊娠以及分娩过程，并且在产后继续于肾科明确了病理诊断以及实现了精准治疗。

EULAR/ERA以及KDIGO指南提出，LN患者妊娠期间，避免使用霉酚酸酯和环磷酰胺，可使用的药物包括羟氯喹、糖皮质激素、CNI药物和硫唑嘌呤。所有狼疮性肾炎患者应在妊娠期间接受羟氯喹治疗。尤其是在抗干燥综合征相关抗原a阳性的母亲中，羟氯喹可显著降低患新SGA的风险，并可显著降低约50%的先天性心脏传导阻滞风险。小剂量糖皮质激素（15mg/d以下或相当剂量）对于母婴结局较小。研究表明CNI类药物有助于纠正LN患者妊娠期间风险因素，治疗妊娠期间疾病复发或维持疾病的稳定。在病情严重、存在耐药的情况下，若无其他治疗选择，可考虑使用利妥昔单抗，但是利妥昔单抗致畸作用数据有限，建议利妥昔单抗治疗12个月内避免妊娠，考虑它会穿过胎盘并少量进入母乳，但迄今为止还没有致畸性的报告。然而，CD20的使用存在新生儿B细胞耗竭和免疫抑制的风险，特别是在妊娠晚期暴露，导致有记录的感染并使疫苗接种管理复杂化。同时，建议所有LN患者使用小剂量阿司匹林。如果存在抗磷脂综合征，在孕前可用肝素和阿司匹林，以防止胎儿丢失、胎盘功能不全和血栓性并发症。根据指南推荐，严重蛋白尿且血清白蛋白水平低于20–25g/L的女性应在整个孕期接受血栓预防，并在产后至少持续6周。本例患者妊娠期间使用了羟氯喹、小剂量糖皮质激素、CNI和硫唑嘌呤。该患者依从性良好，使用低分子量肝素抗凝持续至产后6周，在分娩后排除禁忌，采用了多靶点治疗方案，复查24小时蛋白尿已回落至1g以内。在多学科指导下，虽然表现为妊娠期严重的肾病综合征，但未出现其余明显的并发症。

肾活检时机推荐妊娠早期（＜12周），并且孕期和产后肾穿风险比为7:1，为了明确诊断，该患者于分娩后8月余再次入住肾科，行肾活检病理检查。对于Ⅴ型LN，KDIGO指南并未形成明确的治疗建议，但还是给出了实践要点以指导临床，建议监测蛋白尿水平，预防或治疗并发症，予以ACEI等控制血压，羟氯喹治疗的基础上，首选类固醇联合钙调神经酶抑制剂，硫唑嘌呤行免疫抑制治疗。利妥昔单抗可作为疗效不佳的补救治疗。因此，在明确诊断后，对于该患者的治疗则保留了糖皮质激素以及钙调神经酶抑制剂。成功的SLE达标治疗有助于疾病控制和减少器官损伤，最近一次复查24h蛋白尿已降至阴性，目前的方案诱导完全缓解。

LN患者妊娠不良结局发生率高、影响因素较多，选择合适的时机是妊娠成功的先决条件。因此，医护人员要让患者及家属知晓恰当妊娠时机及合理用药控制病情对成功妊娠的重要性，妊娠期间，风湿科、肾科以及产科共同随访，严密监测，避免过劳以及感染，药物的精准调控，以及分娩后新生儿科以及肾科的共同管理，均可为LN患者的妊娠以及分娩保驾护航。

来源：整理自中国医学论坛报“狼疮性肾炎规范化诊疗”专题，江苏省人民医院张承宁教授审阅