免疫治疗已经成为驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的主要治疗模式，临床研究数据显示吸烟史、性别、病理分型以及是否肝转移均为影响免疫治疗疗效的影响因素，但是30%~40%的晚期NSCLC患者会发生骨转移，骨转移是否会影响免疫治疗疗效目前尚无研究证实。近期，来自上海交通大学附属胸科医院的储天晴教授团队^[1]和广东省中医院张海波教授团队^[2]在2022年初发表了两篇回顾性研究分析，均证明——骨转移会影响PD-1治疗疗效。

●骨转移的发生影响晚期NSCLC患者使用PD-1免疫检查点抑制剂（ICI）治疗疗效，患者生存降低

张海波教授团队回顾性分析了2018年1月至2020年9月广东省中医院肿瘤科以PD-1为基础治疗的144 例晚期NSCLC患者，其中59例患者伴骨转移。结果显示相较于未发生骨转移的患者（BoM-），骨转移患者（BoM+）疾病控制率（DCR）从76.9%降至45.8%，P＜0.001；同时，无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均显著降低[PFS：3.0 vs 12.3m，HR=3.95，P＜0.0001；OS：10.1m vs 未达到（NR），HR=3.41，P＜0.0001]，如图1。

图1. 骨转移的发生影响晚期NSCLC患者ICI治疗的PFS和OS

●骨转移病灶数量影响帕博利珠单抗治疗晚期NSCLC患者疗效

储天晴教授团队回顾性分析，纳入2017年7月至2020年7月间在上海交通大学附属胸科医院接受帕博利珠单抗治疗的晚期NSCLC骨转移患者共计110例，包括单药治疗和联合治疗，不同PD-L1表达，以及不同治疗线数的患者。其中50例患者只有1处骨转移，60例患者伴2处及以上骨转移，结果证实多发骨转移患者OS低于单发骨转移患者，如图2。可能是因为仅有1处骨转移部位的患者肿瘤负荷较轻；骨相关事件较少，包括骨痛和病理性骨折；以及东部肿瘤协作组体力状况（ECOG PS）评分较低。

图2. 多发骨转移影响帕博利珠单抗治疗晚期NSCLC患者OS

张海波教授团队对骨转移患者的肿瘤免疫微环境进行了分析，试图探寻这些患者使用PD-1治疗疗效不尽如人意的原因。

●骨转移患者PD-L1表达更低

PD-L1表达中位值：骨转移患者vs无骨转移患者：3% vs 40%，P=0.002。骨转移患者原发肺癌PD-L1肿瘤比例评分（TPS）≥1%及TPS≥50%患者比例均更少，如图3。

图3. 骨转移患者PD-L1表达更低

●骨转移患者的免疫微环境呈现“冷”肿瘤的特征

对另外60名未经治疗的NSCLC患者的原发肺癌组织使用多重免疫荧光染色的方法测试了十种免疫标志物，结果显示“冷”肿瘤亚组中骨转移患者比例更多（66.7% vs 21.7%，P=0.001），多因素logistic回归分析表明骨转移与“冷”肿瘤免疫特征独立相关(OR = 0.19，95%CI：0.04~0.84，P=0.028)。CD3+T细胞、CD8+T细胞、CD68+肿瘤相关巨噬细胞（TAM）等免疫细胞在骨转移患者肿瘤组织中浸润更少，如图4所示。

图4. 骨转移患者的肿瘤免疫微环境更多聚集于免疫标志物表达较低的A类免疫亚型

两位教授的研究均证明PD-1联合骨靶向药物（BTA）能够提高PD-1的疗效。

●张海波教授团队：PD-1+BTA提高免疫治疗患者PFS和OS

研究纳入的59例接受PD-1治疗的晚期骨转移NSCLC患者中，有29例（49.2%）患者同时接受了骨改良药物的治疗，相较于未接受骨改良药物治疗的患者，PFS和OS都有显著的提高（PFS：5.1m vs 2.1m，HR=0.44，P＜0.0039；OS：17.7m vs 4.4m，HR=0.46，P＜0.02)，如图5。

图5. 晚期NSCLC骨转移患者在接受ICI治疗的基础上联合使用BTA类药物，延长PFS和OS

●储天晴教授团队：帕博利珠单抗+BTA提高患者客观缓解率（ORR）和PFS

研究中纳入的110例骨转移患者中，83例（75.5%）接受了针对骨病灶的治疗，其中57例（68.7%）只接受了骨改良药物治疗，15例（18%）只接受了姑息性放疗，11例（13.3%）同时接受了上述两种方式治疗。如图6所示，接受了骨改良药物治疗的患者ORR和PFS均有提高，并达到统计学显著差异；OS数值显示有延长，但未达到统计学差异。尤其要强调的是，只接受姑息性放疗的患者，并未提高帕博利珠单抗的疗效，不论是ORR、PFS或OS，究其原因可能是因为接受放疗的患者数较少，存在一定偏倚。

图6. 晚期NSCLC骨转移患者，联合骨改良药物提高帕博利珠单抗的疗效

●储天晴教授团队分析阐述：

骨改良药物通过抑制破骨细胞，控制患者骨转移引起的症状，比如缓解疼痛，延迟骨折，避免患者丧失自主生活能力，从而提高患者的生活质量，增加治疗依从性和信心。此外已有研究数据表明，对于肺癌骨转移的患者，地舒单抗联合PD-1治疗，可以改善生存^[3]，如图7。

图7. NSCLC队列，PD-1联合地舒单抗治疗，两者联用的时间越长，OS获益越多

●张海波教授团队讨论阐述：

骨转移病灶中，肿瘤细胞与骨微环境相互作用形成“恶性循环”^[4]。肿瘤细胞释放多种细胞因子如IL-1、IL-6、TNF-α、M-CSF、VEGF等，刺激破骨细胞的分化和活性，从而破坏骨重建平衡。破骨细胞的过度活化导致骨质破坏，释放多种促肿瘤生长因子，包括TGF-β、IGF、FGF、PDGF等，如图8所示^[5]，可能解释了骨转移患者治疗疗效不佳的原因。BTA可以通过抑制核因子κB受体活化因子配体（RANKL）抑制破骨细胞介导的骨吸收，从而中断骨转移“恶性循环”。

图8. 骨转移“恶性循环”

肿瘤和骨微环境互相影响