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跟着国家队探秘靶点丨KRAS G12C靶点介绍

2024-04-04作者：论坛报晶资讯

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KRAS^G12C的介绍

在EGFR、VEGF靶向药物改变临床实践之前，晚期结直肠癌的治疗方法仅限于化疗。不过随着对Biomarker的更多探索，晚期结直肠癌的靶向治疗也取得了很多进展。

晚期结直肠癌最常见的是RAS突变，其中KRAS突变是最常见的致癌基因，在结直肠癌中发生率约为40%，通常发生在第12、13密码子。其中，KRAS^G12C突变发生在第12密码子，即甘氨酸被半胱氨酸所取代。KRAS^G12C突变晚期患者晚期治疗的无进展生存(PFS)期及总生存(OS)期均差于非G12C突变患者。因此对KRAS^G12C突变型晚期结直肠癌患者来说，仍需要探索更有效的治疗方案。

过去，KRAS通常被认为是“不可成药”靶点。由于缺乏有效的KRAS抑制剂，且KRAS突变结直肠癌通常对EGFR抑制剂耐药，该类患者治疗多以化疗为基石。

在晚期结直肠癌中，针对RAS靶点的精准治疗仍是肿瘤学领域具有挑战的难点。由于KRAS蛋白结构的特殊性，其表面相对光滑，缺乏与小分子药物结合的“口袋”, 同时KRAS蛋白是一种无特征、近乎球形的结构，无明显结合位点，很难合成一种能靶向结合并抑制其活性的化合物。长期以来无法攻克，KRAS已成为肿瘤药研发领域"不可成药"靶标的代名词。

但随着研究者不断探索，近年来多种KRAS^G12C抑制剂在实体瘤中取得可观疗效，在2021年5月28日，第一个针对KRAS^G12C的抑制剂Sotorasi被美国FDA已加速批准上市，打破了KRAS突变无靶向药的僵局，除了Sotorasib被批准之外， Adagrasi是第二款被FDA批准上市的KRAS^G12C抑制剂，它于2022年12月12日被美国FDA批准用于治疗转移性非小细胞肺癌患者。

除此之外，据不完全统计，目前进入临床三期的有两款，临床二期的有9款，临床一期有17款，申请临床的有3款，临床前研究的有59款，药物发现阶段的有1600多种。但在结直肠癌中，KRAS^G12C抑制剂单药治疗疗效有限，仅约10%患者有治疗反应。通过对KRAS^G12C抑制剂耐药机制的研究及初步临床研究，已发现KRAS^G12C抑制剂联合EGFR抑制剂使患者获益提升。

来源：北京大学肿瘤医院消化内科

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