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现如今，我国生物医药行业正迎来黄金发展阶段。各大制药公司纷纷将创新驱动作为转型升级的重要战略，并加大创新研发投入。我国制药公司正在以与国际接轨的速度，不断推出创新药物、发布中国临床研究数据，致力于改变全球生物医药发展格局。尤其是在肿瘤免疫治疗药物领域，我国医药龙头企业齐鲁制药自主研发的免疫治疗新药艾帕洛利托沃瑞利单抗的表现令人欣喜。2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，艾帕洛利托沃瑞利单抗再传喜讯，其联合化疗加或不加贝伐珠单抗一线治疗复发或转移性宫颈癌症（r/mCC）的II期临床研究公布的最新研究结果令人振奋。本报特邀山东大学齐鲁医院孔北华教授，从该研究出发，分享他对我国医药研发能力提升的感悟。
孔北华 教授
山东大学齐鲁医院
山东大学齐鲁医院妇产科教授
中华医学会妇科肿瘤学分会主任委员
中华医学会妇产科学分会副主任委员
国家执业医师资格考试临床医学试题委员会副主任委员
《中华妇产科杂志》副总编
《现代妇产科进展》杂志主编
国家规划教材《妇产科学》 (人民卫生出版社) 主编
十一届全国人大代表 、
坚持创新研发 ，打造国产好药
随着我国医药研发能力的持续提升，近年来我国民族药业取得了显著的进步，实现了具有深远影响的跨越式发展。具有自主知识产权的国产原研药物不断问世，彰显了我国在医药领域的创新与突破。孔北华教授由衷地表示：“作为一位中国医生，我感到无比自豪。”
在我国的众多制药企业中，齐鲁制药始终坚持建立一流的创新研发体系，并在创新药、改良型新药、高技术壁垒药物等研发方面不断取得突破。艾帕洛利托沃瑞利单抗就是齐鲁制药在创新驱动战略下成功研发出的创新药物的典型代表。
艾帕洛利托沃瑞利单抗是齐鲁制药依托其独特的 MabPair® 抗体专利平台研发的首个同时靶向 PD-1（程序性死亡配体 1）和CTLA-4 （细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白4）的双功能组合抗体。MabPair® 通过改造电荷来防止两个抗体重链和轻链的错配，从而实现在同一个哺乳动物细胞中生产两种单抗。经改造后，艾帕洛利托沃瑞利单抗的CTLA-4抗体成分在体内具有更短的清除半衰期，在一个给药周期内，CTLA-4抗体暴露时间较短。故其在阻断PD-1和CTLA-4的同时，又能降低CTLA-4抗体产生的不良反应1。
制药技术的突破使得艾帕洛利托沃瑞利单抗在宫颈癌等多个癌种的治疗中展现出良好的疗效。孔教授指出：“艾帕洛利托沃瑞利单抗的研发成功，充分体现了齐鲁制药强大的研发实力，也彰显了我国医药行业正在逐步从仿制药模式向创新药模式转型过渡的发展趋势。相信未来齐鲁制药将依托其抗体专利平台等先进的制药技术，研制出更多国产好药，提高国药知识产权的地位，增强国药自主创新的实力。”
直面临床需求，改变r/mCC治疗格局
宫颈癌作为妇科恶性肿瘤之首，严重威胁女性健康。特别是持续性、复发或转移性宫颈癌患者的治疗效果欠佳，5年生存率只有17%2。近年来，免疫治疗在宫颈癌治疗领域中扮演着越来越重要的角色，尤其是免疫检查点抑制剂，已经从后线治疗逐渐扩展到一线治疗。KEYNOTE-158研究尝试应用帕博利珠单抗单药治疗二线及以上的宫颈癌患者3，而后KEYNOTE-826研究则把免疫治疗联合化疗加或不加贝伐珠单抗提前到r/mCC的一线治疗4。目前FDA已批准的其在宫颈癌领域的适应证包括单药治疗接受化疗后疾病进展的PD-L1（程序性死亡因子配体-1）阳性r/mCC，以及联合贝伐珠单抗和铂类化疗治疗持续性、复发性或转移性PD-L1阳性宫颈癌。
鉴于免疫药物联合化疗±贝伐珠单抗的治疗方案在既往研究中取得了较好的疗效，齐鲁制药启动了一项评估艾帕洛利托沃瑞利单抗联合化疗±贝伐珠单抗一线治疗r/mCC的多中心、单臂II期临床研究。该研究的阶段性成果已在今年ESMO年会上进行了展示，获得了广泛的关注和认可。
据孔教授介绍，尽管该研究目前尚未达到总生存期（OS），但现有研究结果已经足以令人惊喜。艾帕洛利托沃瑞利单抗联合化疗±贝伐珠单抗方案显示出了良好的疗效5——客观缓解率（ORR）为81%（95%CI，68.6–90.1），疾病控制率（DCR）达98.3%（95% CI，90.8-100.00），中位无进展生存（PFS）期达到14.3个月（95% CI，9.2-NE），其中联合和不联合贝伐珠单抗两个队列的mPFS分别为16.4个月和12.5个月。
在使用双免疫治疗方案时，虽然CTLA-4单抗联合PD-1/PD-L1单抗可以提高疗效，但免疫相关不良事件（irAE）发生率可能也会相应升高，这是双免疫方案进入宫颈癌一线治疗所面临的重要挑战。艾帕洛利托沃瑞利单抗联合治疗方案的出现或许能够解决该治疗难题。其II期临床研究的安全性数据显示，71.7%患者发生≥3级治疗相关不良反应（TRAEs），≥3级irAE发生率仅为13.3%5。在兼顾疗效的基础上，取得了可贵的安全性和耐受性成果。
该研究为后续艾帕洛利托沃瑞利单抗的临床应用提供了坚实的循证医学证据，艾帕洛利托沃瑞利单抗联合治疗方案有望改善宫颈癌治疗格局，为患者提供更丰富的治疗选择。孔教授还强调道：“艾帕洛利托沃瑞利单抗临床试验纳入的人群均为中国患者，特别贴合国内患者的临床情况和需求。此外，由于艾帕洛利托沃瑞利单抗是单瓶中同时包含PD-1单抗和CTLA-4单抗的组合抗体药物，因此医生在给药时更加方便，同时也降低了治疗成本，减轻了患者的经济负担。希望我国民族药业能够再接再厉，不断研发出更多具有创新性和实用性的药物，让中国老百姓能够享受到真正优质且价格合理的国产好药。”
艾帕洛利托沃瑞利单抗II期临床研究阶段性成果的发布，为宫颈癌患者带来了新的治疗希望。孔北华教授表示期待艾帕洛利托沃瑞利单抗能够早日上市，帮助更多患者重获生机。未来，山东大学齐鲁医院也将继续参与并推进艾帕洛利托沃瑞利单抗相关的临床研究，为民族药业的优质创新产品提供更多的临床试验机会，惠及更多中国患者。
参考文献：
1.Zhao, Y., Ma, Y., Zang, A. et al. First-in-human phase I/Ib study of QL1706 (PSB205), a bifunctional PD1/CTLA4 dual blocker, in patients with advanced solid tumors. J Hematol Oncol 16, 50 (2023).
2.巨宇叶，张芳芳，王晓慧. 复发性宫颈癌的治疗现状及进展[J]. 国际妇产科学杂志，2021，48（1）：56-60.
3.Chung HC, et al. Efficacy and Safety of Pembrolizumab in Previously Treated Advanced Cervical Cancer: Results From the Phase II KEYNOTE-158 Study. J Clin Oncol. 2019 Jun 10;37(17):1470-1478.
4.Colombo N, et al. Pembrolizumab for Persistent, Recurrent, or Metastatic Cervical Cancer. N Engl J Med. 2021 Nov 11;385(20):1856-1867.
5.2023 ESMO Abstract, 2023,34(S2):S509 ,743MO
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