ICU中的非中性粒细胞减少患者，侵袭性肺曲霉菌感染（IPA）通常难以诊断，因其症状轻微，或缺乏特异性的症状、体征，且常与细菌性肺炎相混淆。早期诊断和快速初始治疗被视为是可以改善预后的重要方面。因此，对疾病的高度怀疑，特别是对于免疫功能正常的患者，至关重要。

IPA诊断的金标准是真菌侵袭部位的组织病理学依据。但对于ICU患者，往往由于凝血功能障碍或存在ARDS等肺活检的禁忌证，很难得到感染部位病理学依据。

当呼吸道分泌物标本培养出曲霉菌时，难点在于临床医生需要鉴别究竟是IPA还是曲霉菌的定植。令人遗憾的是，由欧洲癌症及真菌感染防治组织制定的侵袭性曲霉菌的感染判断标准仅仅针对免疫缺陷患者，而ICU中IPA可见于无真菌感染高危因素、无典型症状以及感染生物标志物往往为阴性的病例。为了克服诊断困难，一种新的基于气道分泌物吸引培养曲霉菌为阳性的临床诊断流程应运而生，其结果在一项包括524家ICU的多中心观察性研究中得到证实。尽管其特异性不高（61%），但该方案具有较高的敏感性（92%），并能更好地鉴别是定植或致病菌。

ICU中30%～70%的IPA患者没有典型的宿主高危因素，仅10%～15%的患者存在粒细胞减少，增加诊断困难。对于非粒细胞减少的ICU患者，目前研究证实其IPA高危因素包括：

(1) COPD，由于肺结构性改变、免疫应答受损、黏膜纤毛清除功能下降、黏膜病变、反复住院及多次侵入性操作以及多次使用抗生素及激素治疗，导致COPD成为最为重要的高危因素。

(2) 其他可能的高危因素包括长期使用激素（≥20mg泼尼松或相当激素，包括吸入及全身用药）、肝硬化（特别是ICU住院时间大于7天）、糖尿病（高血糖既损害固有免疫也损害获得性免疫功能）、脓毒症及多器官功能障碍（双向免疫应答后期往往表现为免疫抑制）。近期也有文献报道在甲型流感病毒感染或ECMO治疗后发生IPA。

对于非中性粒细胞减少患者，肺部影像往往表现出非特异性斑片影或结节性浸润及实变。仅有一小部分患者表现出典型的空气新月征，而光晕通常更罕见。相较于粒细胞减少的患者，非粒细胞减少患者以上胸部CT的表现更少见，敏感性也更低（5%～24%）。

治疗IPA的抗真菌药物主要为两大类，多烯类（两性霉素B等）及唑类（伏立康唑仍为标准治疗）。棘白菌素类药物常作为一线药物治疗失败后的挽救性治疗。事实上，这两类药物的作用靶点不同，这也是近期IPA治疗中主张药物联用的原因。

越来越多的证据表明，细胞色素P-450 2C19多态性会对伏立康唑的药代动力学产生一定影响。这种多态性的表型与药物的临床治疗效果及药物的副作用相关。采用治疗药物监测（TDM）方法可以改善IPA患者预后，防止治疗失败及降低神经毒性。从临床疗效出发，谷浓度目标值应至少为1～2ug/ml（证据来源为至少一项类实验研究B-II），而当其谷浓度高于4～5ug/ml时，需警惕肝功能异常。

由于伏立康唑的药代动力学为非线型变化，因此在血浆蛋白水平异常变化或药物剂量调整后，需要重新测定血药浓度。类似的药代动力学变化不仅限于唑类抗真菌药，在ICU患者中，阿尼芬净和卡泊芬净在常见治疗浓度下亦有类似的药代动力学特点。

艾司康唑是一类广谱的抗真菌药物，有静脉及口服剂型，对念珠菌、曲霉菌、镰刀菌及接合菌属均有良好的抗菌活性。RCT研究表明艾司康唑具有不亚于伏立康唑的治疗效果，基于此，艾司康唑被批准为IPA初始治疗一线方案（200 mg tid × 2d, 续贯200 mg qd）。

与其他唑类药物不同，使用艾司康唑引起QT间期延长并不常见，与之相反，QT间期缩短相对多见，对于有家族性的短QT间期综合征患者，应慎用艾司康唑。因为该药静脉剂型不含环糊精，因此肾功能不全患者可以使用，但肝功能不全患者需慎用。有趣的是，相较于伏立康唑和泊沙康唑，艾司康唑的药代动力学过程更加稳定而具有可预测性，因此用药过程中不需监测TDM。另一个需要关注的情况是，已有一些病例报道唑类耐药的IPA治疗，但尚未与其预后不佳呈相关性。

由于IPA往往预后不佳，一直以来，我们一直致力于研究更佳的治疗策略。在一项对比单用伏立康唑与联用伏立康唑+阿尼芬净治疗IPA的大型RCT研究中，6周的死亡率两组无显著性差异。但如果是基于血清或BALF中GM实验作出IPA诊断，联用抗生素治疗组死亡率明显降低，这可能与基于这些实验导致的早期确诊相关。然而，该项结论并不能推行至整个ICU患者中，因为机械通气及肝功能不全患者均未纳入该试验。目前联用抗真菌药物主要用于危重症患者，特别在存在血液系统恶性疾病或伴有持续严重的粒细胞缺乏情况下，应该要考虑抗真菌药物的联用使用策略。

对于伴有感染的重症患者，无论是细菌或真菌感染，正确抗生素的治疗延迟是决定抗感染治疗预后的重要因素之一。尽管相应的证据不多，AmbiLoad和Herbrecht两项关于伏立康唑的试验亚组分析均表明，延迟使用抗真菌药物的确会对预后造成影响。但另一方面，既需要考虑到ICU患者确诊真菌感染往往是相对困难的，同时也要考虑到不明智/轻率的治疗决定所带来的风险。一项近期发表的关于ICU患者曲霉菌感染亚组分析显示，以疾病严重程度序贯器官衰竭评分（SOFA）作为抗曲霉菌治疗的重要驱动因素，一些IPA感染可能性较低的患者也行抗曲霉菌治疗。

利用GM的动态变化评估治疗效果，优化治疗方案，似乎是行之有效的方案。Kovanda等近期报道了GM的变化值与疾病预后密切相关。由于抗真菌治疗的疗程往往较长，的确需要一个行之有效的指标能够及时预测治疗效果。

外科手术切除病变的指征包括：病变靠近心脏或大血管近端，已经接受了积极抗真菌治疗而感染情况仍持续进展或恶化，复发或危及生命的大咯血或病变累及胸壁。对于此类患者，特别是基线数据提示预后良好的患者，采用抗真菌药物联合手术切除是安全且预后良好的治疗方法。

参考文献：Paiva JA,et al.Aspergillus and other respiratory fungal infections in the ICU: diagnosis and management.Current Opinion in Infectious Diseases. 2018;31(2):187-193.

来源：感染多学科会诊